【文章內容簡介】 ，和RAIII患者中在6至12月階段時的多個時間點時檢驗對阿達木單抗抗體。接近5%(58/1062例)類風濕樣關節(jié)炎成年患者接受HUMIRA 發(fā)生低滴度對阿達木單抗抗體至少1次治療期間，抗體在體外被中和。同時用甲氨蝶呤治療患者比用HUMIRA單藥治療患者發(fā)生抗體率較低(1%相比較12%) 。未觀察到抗體發(fā)生與不良反應的表觀相關。用單藥治療，患者每隔周接受給藥可能比每周接受給藥患者發(fā)生抗體更頻。在接受推薦劑量40 mg每隔周單藥治療患者，抗體陽性患者比抗體陰性患者ACR 20 反應較低。不知道長期HUMIRA的免疫原性。在有幼年特發(fā)性關節(jié)炎患者中，16% HUMIRA治療患者中被鑒定對阿達木單抗抗體。在同時接受甲氨蝶呤患者中 發(fā)生率為6%相比較用HUMIRA單藥治療為26%. 。在有強直性脊柱炎患者中，在HUMIRA治療患者中對阿達木單抗抗體的發(fā)生率與類風濕樣關節(jié)炎患者有可比性。在銀屑病關節(jié)炎患者中，接受HUMIRA單藥治療患者抗體發(fā)生率與類風濕樣關節(jié)炎患者有可比性；但是，在接受同時甲氨蝶呤患者中發(fā)生率為7%相比在類風濕樣關節(jié)炎為1%。在克羅恩氏病患者中，抗體發(fā)生率為3%。在斑塊性銀屑病患者中，用HUMIRA單藥治療抗體發(fā)生率為8%。但是，由于分析情況限制，只有當血清阿達木單抗水平是 2 μg/ml才可檢出對阿達木單抗抗體。血清阿達木單抗水平是 2 μg/ml(接近被研究患者的40%)患者中，%。在斑塊性銀屑病患者用HUMIRA 單藥治療和隨后撤出治療，治療后對阿達木單抗抗體率與撤出前觀測率相似。數據反映在一項ELISA分析中對阿達木單抗抗體被認為測試結果是陽性患者的百分率，和是高度依賴于分析的靈敏度和特異性。在一項分析中抗體的觀測陽性發(fā)生率(包括中和抗體)是高度依賴于幾種因素包括分析靈敏度和特異性，分析方法學，樣品處理，采樣時間，同時用藥，和所患疾病。因為這些理由，比較對阿達木單抗抗體發(fā)生率與其它產品抗體的發(fā)生率可能是誤導。其它不良反應下面描述數據反映暴露于HUMIRA 2468例患者中，包括2073例暴露共6個月，1497例暴露大于一年和1380例在適當和良好對照研究(研究RAI，RAII，RAIII，和RAIV)。HUMIRA主要地在安慰劑對照試驗中研究和在長期隨訪研究達36個月時間。人群有均數年齡54歲，77%是女性，91%是 高加索人和有中度至嚴重 活動性類風濕樣關節(jié)炎。大多數患者每隔周接受40 mg HUMIRA。表1總結在每隔周用HUMIRA 40 mg治療患者至少5%和與安慰劑比較發(fā)生率高于安慰劑報道的反應發(fā)生率。在研究RAIII中，在第二年開放延伸時不良反應的類型和頻數是相似于在一年雙盲部分。其它不良反應在HUMIRA治療患者中在RA研究中其它不常發(fā)生的嚴重不良反應在警告和注意事項或不良反應節(jié)內未出現(xiàn)發(fā)生率小于5%是：機體整體：肢體疼痛，骨盆疼痛，手術，胸痛心血管系統(tǒng)：心律失常，心房纖維顫動，胸痛，冠狀動脈病，心搏停止，高血壓腦病，心肌梗死，心包積液，心包炎，暈厥，心動過速消化系統(tǒng)：膽囊炎，膽石癥，食道炎，胃腸炎，胃腸道出血，肝壞死，嘔吐內分泌系統(tǒng)：甲狀旁腺病血液和淋巴系統(tǒng)：粒細胞缺乏癥，紅細胞增多癥代謝和營養(yǎng)疾?。好撍?，愈合異常，酮毒血癥，副蛋白血癥，外周水腫肌肉骨骼系統(tǒng)：關節(jié)炎，骨疾病，骨折(非自發(fā)性)，骨壞死，關節(jié)疾患，肌肉痙攣，重癥肌無力，化膿性關節(jié)炎，滑膜炎，肌腱疾患腫瘤：腺瘤神經系統(tǒng)： 混亂，感覺異常，硬膜下血腫，震顫呼吸系統(tǒng)：哮喘，支氣管痙攣，呼吸困難，肺功能減低，胸膜積液特殊感官：白內障血栓形成：腿血栓形成泌尿系統(tǒng)：膀胱炎，腎結石，月經疾患幼年特發(fā)性關節(jié)炎臨床研究在幼年特發(fā)性關節(jié)炎(JIA)試驗在HUMIRA治療兒童患者的不良反應一般說來，頻數和類型與成年患者所見相似[見警告和注意事項(5)，不良反應(6)]。下面章節(jié)討論來自成年重要發(fā)現(xiàn)和不同。在171例兒童患者，4 至17歲，有多關節(jié)JIA研究HUMIRA。在本研究中報道的嚴重不良反應包括中性粒細胞減少，鏈球菌咽炎，轉氨酶增高，帶狀皰疹，肌炎，子宮出血，闌尾炎。開始用HUMIRA治療接近2年內觀察到4%患者嚴重感染和包括單純皰疹，肺炎，泌尿道感染，咽炎，和帶狀皰疹病例。當接受HUMIRA有或無同時MTX總共45%兒童在治療的頭16周經受一種感染。在HUMIRA治療患者中報道的感染類型一般是與在JIA患者沒有用TNF阻斷劑治療常見相似。開始治療時，在兒童群用HUMIRA治療中發(fā)生的最常見不良反應是注射部位疼痛和注射部位反應(分別19%和16%)。兒童接受HUMIRA較低常見道的不良事件是環(huán)狀肉芽腫[granuloma annulare]不導致終止HUMIRA治療。治療頭48周接近6%兒童見到非嚴重超敏性反應和包括主要局部化變態(tài)反應超敏性反應和過敏性皮疹。在JIA兒童單獨暴露于HUMIRA觀察到肝轉氨酶(ALT比AST更常見)孤立輕至中度升高； HUMIRA和MTX聯(lián)合治療比單獨用HUMIRA治療患者肝酶試驗升高更頻。一般說來，這些升高不導致終止HUMIRA 治療。在JIA試驗中，10%的用HUMIRA治療患者有基線抗dsDNA抗體陰性治療后48小時發(fā)展為陽性滴度。臨床試驗期間無患者發(fā)生自身免疫臨床征象。用HUMIRA治療兒童接近15%發(fā)生輕至中度肌酸磷酸激酶(CPK)升高。在幾例患者中觀察到升高超過正常上限5倍。在所有患者中CPK水平減低或返回正常。大多數患者能繼續(xù)HUMIRA無中斷。銀屑病關節(jié)炎和強直性脊柱炎臨床研究在395例銀屑病關節(jié)炎患者(PsA)在兩項安慰劑對照試驗和在一項開放研究和在兩項安慰劑對照研究中393例強直性脊柱炎(AS)患者中曾研究HUMIRA。對PsA和AS患者每隔周用HUMIRA治療40 mg安全性圖形與在RA患者HUMIRA RAI至IV研究中所見安全性圖形相似?？肆_恩氏病臨床研究在四項安慰劑對照和兩項開放延伸研究中曾在1478例克羅恩氏病患者中研究HUMIRA。The for克羅恩氏病患者中用HUMIRA治療的安全性與在RA患者中所見安全性圖形相似。斑塊性銀屑病臨床研究在安慰劑對照和開放延伸研究在1696例斑塊性銀屑病患者中曾研究HUMIRA。The for用HUMIRA治療斑塊性銀屑病患者的安全性圖形與在RA患者中所見安全性圖形相似除以下外。在斑塊性銀屑病患者臨床試驗的安慰劑對照部分中，HUMIRA治療患者比對照有較高關節(jié)痛發(fā)生率(3%相比1%)。批準后使用HUMIRA期間曾報道不良反應。因為這些反應是從人群大小不確定自愿報道的，并非總可能可靠估計其頻數或確定與HUMIRA暴露因果相互關系。胃腸道疾?。喉已?，大腸穿孔包括穿孔伴有憩室炎和闌尾穿孔伴有闌尾炎，胰腺炎。呼吸疾?。洪g質性肺病，包括肺纖維化皮膚反應：Stevens Johnson綜合征，皮膚血管炎，多形性紅斑，新或惡化銀屑病(所有子類型包括膿皰和掌跖)血管疾?。喝硌苎?。7 藥物相互作用 甲氨蝶呤在類風濕樣關節(jié)炎(RA)患者曾研究HUMIRA同時用甲氨蝶呤(MTX)。盡管MTX減低阿達木單抗表觀清除率，數據不提示需要調整或HUMIRA或MTX的劑量[見臨床藥理學()]。 生物制品在臨床研究在RA患者中，用TNF阻斷劑與阿那白滯素或阿巴西普聯(lián)用曾見到嚴重感染的風險增加沒有增加效益；所以，在RA患者中不建議HUMIRA與阿巴西普或阿那白滯素的使用[見警告和注意事項()]。在RA患者中還曾觀察到用利妥昔單抗[rituximab]治療隨后接受用TNF阻斷劑治療較高發(fā)生率的嚴重感染。關于同時的使用HUMIRA和其它生物制品治療RA，PsA，AS，克羅恩氏病，和斑塊性銀屑病資料不夠充分不能提供建議。 活疫苗不應同時給予活疫苗與HUMIRA [見警告和注意事項()]。8 特殊人群中使用 妊娠妊娠類別B – 曾進行一項胚胎胎畜圍產期發(fā)育毒性研究；在食蟹猴中在劑量直至100 mg/kg(AUC相當于每周人給予40 mg皮下與甲氨蝶呤的266倍或AUC相當人給予40 mg皮下無甲氨蝶呤的373倍)和曾揭示沒有由于阿達木單抗危害胎兒的證據。但是在妊娠婦女中沒有適當和對照良好的研究。因為動物生殖和發(fā)育研究并非總能預測人的反應。只有如明確需求在妊娠期間才應使用HUMIRA。妊娠注冊：為監(jiān)視妊娠婦女暴露于HUMIRA的結果，已建立妊娠注冊。鼓勵醫(yī)生患者通過電話18773118972注冊。. 哺乳母親不知道阿達木單抗是否排泄至人乳汁或攝入后全身吸收。因為許多藥物和免疫球蛋白被排泄至人乳汁中，和因為哺乳嬰兒來自HUMIRA的潛在嚴重不良反應，應做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。 兒童使用除了為幼年特發(fā)性關節(jié)炎(JIA)使用外，尚未確定HUMIRA在兒童患者中的安全性和療效。幼年特發(fā)性關節(jié)炎在JIA試驗中，HUMIRA顯示減輕4至17歲患者中活動性多關節(jié)JIA的征象和癥狀[見臨床研究()]。尚未在小于4歲兒童中研究HUMIRA，和對體重15 kg兒童中HUMIRA 治療的資料有限。在JIA試驗中，HUMIRA在兒童患者的安全性一般與成年中觀察到相似，有某些例外[見不良反應()]。上市后兒童，青少年，和年輕成年接受TNF阻斷劑包括HUMIRA治療曾報道惡性病病例，有些致死[見警告和注意事項()]。 老年人使用在臨床研究RAI至IV中，總共519例接受HUMIRA的65歲和以上類風濕樣關節(jié)炎患者，包括107例患者75歲和以上。這些受試者和較年輕受試者間未觀察到療效中總體差別。超過65歲HUMIRA治療受試者中嚴重感染和惡性病頻數較高于65歲以下受試者。因為一般說來在老年人群中感染和惡性病發(fā)生率較高，在老年人中應慎用。10 藥物過量在臨床試驗中曾給予患者劑量達10 mg/kg無劑量限制毒性的證據。在藥物過量情況中，建議監(jiān)視患者任何不良反應或效應征象或癥狀和立即開始適當對癥治療。11一般描述HUMIRA(阿達木單抗[adalimumab])是一種對人腫瘤壞死因子(TNF)特異的重組人IgG1單克隆抗體。用噬菌體展示技術構建HUMIRA導致抗體有人來源重和輕鏈可變區(qū)和human IgG1:k恒定區(qū). 阿達木單抗是通過重組DNA技術在哺乳動物表達系統(tǒng)中生產和通過過程包括特異性病毒滅活和去除步驟純化?？贵w由1330個氨基酸組成和有分子量接近148千道爾頓。HUMIRA無菌，無防腐劑阿達木單抗溶液供應為皮下給藥。藥品以或單次使用，預裝筆(HUMIRA筆)或作單次使用，1 mL預裝玻璃注射器供應。筆內包裝單次使用，1 mL預裝玻璃注射器。HUMIRA溶液為澄明和無色。 mL(40 mg)藥品。 mL HUMIRA含40 mg阿達木單抗， mg氯化鈉， mg磷酸二氫鈉二水合物， mg二水磷酸氫二鈉， mg檸檬酸鈉， mg一水合檸檬酸， mg甘露醇， mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。必要時加入氫氧化鈉調節(jié)pH。 mL(20 mg)藥品。 mL HUMIRA含20 mg阿達木單抗， mg氯化鈉， mg磷酸二氫鈉二水合物， mg二水磷酸氫二鈉， mg檸檬酸鈉， mg一水合檸檬酸， mg甘露醇， mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。必要時加入氫氧化鈉調整pH。12 臨床藥理學 作用機制阿達木單抗特異性結合至TNFα和阻斷它與p55和p75細胞表面受體相互作用。體外在存在補體時阿達木單抗也溶解表面表達TNF細胞。阿達木單抗不結合或無活性淋巴毒素(TNFβ)。TNF是一種天然存在的細胞因子，涉及正常炎癥和免疫反應。類風濕樣關節(jié)炎，