【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 面；布置廠(chǎng)房布局 第 V 頁(yè)：workshop with annual output of 120 million capsulesAbstractsThe design task is to produce an annual output of 120 tons of gentamicin fermentation workshop design. The design adopts three stage fermentation. A total of eleven sets of fermentation tank (one of the backup storage tank, five) two grade seed pots (one of the backup tank), five sets of a seed tank (including a spare tank), a feeding tank, two large ingredients cans, a small mixing tank. The production process is as follows: the production strain Micromonospora, with small and medium tank seed expansion culture after receiving the fermentation tank. The process is three stage fermentation of small medium large tank, and small and medium tank are put into operation at one time. The big tank considering substrate inhibition and product nutrition requirements, using intermediate feeding, including material, diluent, ammonia, sodium hydroxide, defoaming oil. The main design parameters of fermentation tank: nominal diameter 4400mm, high 9200mm tank, the cylinder wall thickness of 16mm。 the main design parameters of two stage seed tank: nominal diameter 2500mm, high 5500mm tank, the cylinder wall thickness of 10mm。 the main parameters of a seed tank: nominal diameter 1200mm tank high 2800mm, the cylinder wall thickness 8mm. After the design instruction has been pleted, the process flow chart, the workshop layout plan and the workshop layout have been drawn up according to the instruction manual. Workshop plane bined with the actual situation, the fermentation area is 18 meters high, 63 meters long, 27 meters wide, 9 meters of operation interface。 non fermentation area is 6 meters high, 63 meters long and 27 meters wide. The factory is divided into production area, production front area, production left area and production right zone, four areas, 20 main buildings. In addition, the equipment installation, electrical, instrument control, fire control, energy saving and maintenance are briefly described. Key words：Keywords gentamycin sulfate。 fermentation process。 fermenter。 第 VI 頁(yè)：workshop plane。 layout of workshop。 layout. 第 1 頁(yè)第一章 總論 設(shè)計(jì)背景 設(shè)計(jì)背景 隨著社會(huì)的進(jìn)步和發(fā)展、人民的生活水平也逐漸提高，醫(yī)療方式也在發(fā)生改變。目前我國(guó)抗生素的使用率非常高，對(duì)于感染，包括病毒感染，細(xì)菌的感染，寄生蟲(chóng)的感染，支原體、衣原體等微生物感染都需要使用抗生素。我們平常的很多疾病也確實(shí)屬于感染性疾病，如普通的感冒，上呼吸道的感染，泌尿道的感染，皮膚的感染，但他們引起的感染原是不同的，上呼吸道 8090％是病毒感染，而泌尿道的是細(xì)菌感染。如果是病毒感染我們要用抗病毒的抗生素，如果是細(xì)菌感染就要用抗細(xì)菌的抗生素。在醫(yī)院里抗生素的使用占總量的 3050％。除了醫(yī)院，老百姓的家里都會(huì)有抗生素存在，藥店里的很大一部分也是抗生素。在我國(guó)抗生素的使用是非常廣泛的。因此，抗生素藥物的研究、開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)，是我們制藥行業(yè)人員義不容辭的義務(wù)。慶大霉素由美國(guó)先靈公司 Weinstain 于 1963 年發(fā)現(xiàn)，并定名為艮他霉素，兩年后開(kāi)始在臨床上使用，我國(guó)于 1966 年由王岳篩選出來(lái)，1969 年鑒定投產(chǎn)并命名為慶大霉素，而硫酸慶大霉素是在八二年的元旦才在開(kāi)始在美國(guó)上市。歷經(jīng)幾十年后硫酸慶大霉素在美國(guó)有兩千多萬(wàn)美元的市場(chǎng)銷(xiāo)售市場(chǎng)，全世界的銷(xiāo)售市場(chǎng)更是達(dá)到了五億美元以上。我國(guó)的從 1969 年開(kāi)發(fā)慶大霉素成功開(kāi)始，至今已有四十多個(gè)獲得 SFDA（國(guó)家食品藥物管理局批準(zhǔn)了的硫酸慶大霉素制造商。并且有十幾個(gè)藥廠(chǎng)在正常生產(chǎn)，年產(chǎn)量達(dá)到 850 多噸，用于出口的有 400 多噸。在 05 年的上半年的時(shí)候我國(guó)慶大霉素硫酸鹽出口了二百多噸，出口平均價(jià)才 美元/公斤，總出口額在一千五萬(wàn)美元左右。2022 年的出口價(jià)格更是達(dá)到了80 美元/ 桶以上，出口量也有所增長(zhǎng)。中國(guó)迄今為止大規(guī)模生產(chǎn)硫酸慶大霉素是?？顾帢I(yè)、南洋普康集團(tuán)、上海新先鋒藥業(yè)和煙臺(tái)只楚藥業(yè)等幾家廠(chǎng)商。但是第一批研發(fā)和生產(chǎn)卻是四川抗菌素研究所、開(kāi)封制藥和福州抗生素研究所以及上海四藥，值得一提的是華北制藥集團(tuán)擁有3200 噸的發(fā)酵潛力。目前硫酸慶大霉素的市場(chǎng)雖然受到淀粉、玉米、酶等原料和配料的價(jià)格上漲的沖擊，有所上揚(yáng)但總體還是保持穩(wěn)定的，國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售平穩(wěn)在 750 元 第 2 頁(yè)/桶左右，但少數(shù)硫酸慶大霉素的生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)無(wú)力于外部，自能滿(mǎn)足自身生產(chǎn)，國(guó)內(nèi)大型生產(chǎn)企業(yè)也開(kāi)始出現(xiàn)短缺供應(yīng)跡象。主要原因是在國(guó)際市場(chǎng)上，通過(guò)市場(chǎng)認(rèn)證的企業(yè)銷(xiāo)售利潤(rùn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)，比如在南亞銷(xiāo)售硫酸慶大霉素的四川藥業(yè)慶出口價(jià)達(dá)到了 180 美/桶，而通過(guò)歐洲注冊(cè)的?？辜瘓F(tuán)更是以 200 美元/桶的售假在銷(xiāo)售硫酸慶大霉素。 設(shè)計(jì)意義相對(duì)于其他抗生素而言，硫酸慶大霉素不僅售價(jià)便宜，而且可以有效抑制各種革蘭陰性細(xì)菌和陽(yáng)性細(xì)菌，臨床上可以廣泛應(yīng)用于治療各種感染。此外，研究表明，硫酸慶大霉素具有抑制艾滋病毒的復(fù)制活性，通過(guò)結(jié)合 HIV 的 RRE Rev 的結(jié)構(gòu)域，從而抑制 HIV 逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白的相互作用。通過(guò)對(duì) Litov chick 等合成的 R3G（硫酸慶大霉素的三精氨酸衍生物）的抗病毒活性測(cè)定，得到其對(duì) EIAV 病毒具有良好的抑制作用。并且因?yàn)轳R傳染性貧血病毒和艾滋病毒有同源性的轉(zhuǎn)錄活化機(jī)制，可以推斷出 R3G 可能對(duì)艾滋病毒也具有抑制作用。雖然因?yàn)樵谂R床上的廣泛應(yīng)用，硫酸慶大霉素的腎毒性和耳毒性等不良反應(yīng)的出現(xiàn)事例也越來(lái)越多。但是隨著硫酸慶大霉素在由 bFGF（堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子） 、NGF（神經(jīng)生長(zhǎng)因子） 、EGF（表皮生長(zhǎng)因子)的治療和預(yù)防腎毒性和耳毒性的研究進(jìn)展，已經(jīng)為硫酸慶大霉素的腎毒性和耳毒性的治療和預(yù)防提供了一種新的研究思維方式。在硫酸慶大霉素的低毒性和高效預(yù)防藥物的研究上，或者先進(jìn)的藥物濃度監(jiān)測(cè)技術(shù)方面，我們要相信信隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)和遺傳工程及相關(guān)學(xué)科對(duì)硫酸慶大霉素的毒理和藥理的不斷深入研究，在不就的將來(lái)一定會(huì)取得重大突破，而硫酸慶大霉素在臨床上還會(huì)發(fā)揮出重要作用。所以硫酸慶大霉素的前景還是十分廣闊的，對(duì)于硫酸慶大霉素的發(fā)酵不僅是當(dāng)下硫酸慶大霉素增產(chǎn)的關(guān)鍵，也會(huì)成為以后硫酸慶大霉素自我完善得以實(shí)現(xiàn)的重要保證。 設(shè)計(jì)依據(jù) 主要文件設(shè)計(jì)任務(wù)書(shū)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （2022 年修訂，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)） ?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》 （2022 年版，中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)） 。《醫(yī)藥工業(yè)廠(chǎng)房潔凈設(shè)計(jì)規(guī)范》GB504572022?！稘崈魪S(chǎng)房設(shè)計(jì)規(guī)范》GB 500732022。 第 3 頁(yè)《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》GB/T500162022（2022 年版） ?！对O(shè)計(jì)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》GB/T500162022（2022 年版） ?！侗ê突馂?zāi)危險(xiǎn)環(huán)境電力裝置設(shè)計(jì)規(guī)范》GB500581992。《藥品 GMP 實(shí)施與認(rèn)證》李鈞主編?！稘崈羰沂┕ぜ膀?yàn)收規(guī)范》JG7185?！段鬯C合排放標(biāo)準(zhǔn)》GB98781996?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》2022 版。中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)。 主要技術(shù)資料設(shè)計(jì)技術(shù)指標(biāo)本設(shè)計(jì)主要參考硫酸慶大霉素生產(chǎn)工藝以及四川福耀發(fā)明專(zhuān)利，培養(yǎng)基配方，工藝流程等等過(guò)程為基礎(chǔ)，來(lái)進(jìn)行對(duì)年產(chǎn) 120 噸硫酸慶大霉素工程發(fā)酵車(chē)間的初步設(shè)計(jì)。主要設(shè)計(jì)參數(shù)如下： 發(fā)酵系統(tǒng):（產(chǎn)量 120 噸/年）發(fā)酵單位：（1500u/ml） 成品單位：600（u/mg） 發(fā)酵周期：96（hr） 發(fā)酵熱：3500 kcal/m3hr 裝料系數(shù)：75%（發(fā)酵罐） 65%（一級(jí)種子罐） 70%（二級(jí)種子罐） 總收率：85% 染菌率：3%工作日：300（天） 發(fā)酵液粘度：50（CP）發(fā)酵液重度：1050（kg/m3） 廠(chǎng)址：貴陽(yáng)烏當(dāng)區(qū)培養(yǎng)基配比主要原料：黃豆餅粉，淀粉，玉米粉。 主要輔料：氯化鈉，硝酸鈉，酵母粉，碳酸鈣，蛋白胨，淀粉酶，消沫油（豆油） 。注：補(bǔ)料同發(fā)酵罐培養(yǎng)基，調(diào) PH 值取氨水和氫氧化鈉來(lái)計(jì)算，經(jīng)驗(yàn)配比分別用氨水 和氫氧化鈉 。 第 4 頁(yè)圖 11 培養(yǎng)基配比原料名稱(chēng) 一級(jí)種子罐培養(yǎng)基配比%二級(jí)種子罐培養(yǎng)基配比%發(fā)酵罐培養(yǎng)基配比%補(bǔ)料培養(yǎng)基配比%淀粉 黃豆餅粉 蛋白胨 葡萄糖 魚(yú) 粉 玉米粉 硝酸鉀 碳酸鈣 氯化鈷 硫酸銨 豆 油 消前 PH 第 5 頁(yè) 生產(chǎn)方法及工藝選擇 生產(chǎn)方法及工藝選擇生物合成慶大霉素的可能途徑如下： D葡萄糖→2脫氧青蟹肌醇→2脫氧青蟹醇胺 ↓ ↓ D葡萄糖胺→ 巴龍胺 ← 2脫氧鏈霉胺 ↓ 慶大霉素 A ↓C甲基化和差向異構(gòu)化 慶大 X2 脫氧↓ 氨基化 ↓L甲基化 抗生素 JI20A 抗生素 G418 脫氧↓ ↓脫氧，氨基化 慶大霉素 C1a 抗生素 JI20B ↓N甲基化 ↓脫氧差向異構(gòu)化 慶大霉素 C2b 慶大霉素 C2 ↓N甲基化 慶大霉素 C1 注：本