【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 應(yīng)包括糾正措施采取后能對(duì)某公司達(dá)標(biāo)的整體情況做出判定的那些系統(tǒng)。在前一次檢查發(fā)現(xiàn)違背 CGMP 的情況后，該公司應(yīng)該把其所有的運(yùn)作納入糾正行動(dòng)計(jì)劃內(nèi)，而不是僅僅糾正 FDA483 所列的那些內(nèi)容。特別是發(fā)現(xiàn)違背 CGMP 情況后，達(dá)標(biāo)檢查就應(yīng)采用全面檢查方式。 達(dá)標(biāo)檢查包括目標(biāo)性檢查。目標(biāo)性檢查是為了檢查某些已引起了 FDA 關(guān)注的特殊 問題而采取的達(dá)標(biāo)檢查。這些問題可由現(xiàn)場(chǎng)預(yù)警報(bào)告 (FARs)，企業(yè)投訴，召回，產(chǎn)品欠缺等反映出來。也可以把這些內(nèi)容納入其它達(dá)標(biāo)程序內(nèi)，然而，每一次 GMP 檢查范圍的增加要按照本程序先行報(bào)告。隨著需求的增加目標(biāo)性檢查也可以納入本程序中。 . 受控狀態(tài) 如某一企業(yè)的條件和運(yùn)行狀態(tài)能保證符合美國(guó)藥品食品化妝品法案 501(a)(2)(B)的要求和符合 CGMP 中與其系統(tǒng)相關(guān)的要求，就可以認(rèn)為該企業(yè)的運(yùn)行處于 受控狀態(tài) 。處于受控狀態(tài)的企業(yè)生產(chǎn)出的藥品，其質(zhì)量，含量，性狀和純度就有足夠程度的保證。 如果任一個(gè)系統(tǒng) 失控則該企業(yè)整體就處于失控狀態(tài)。如果由哪個(gè) /哪些系統(tǒng)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品的質(zhì)量，含量，性狀和純度 不能得到 足夠程度的保證，則該系統(tǒng)就處于失控狀態(tài)。書面記錄的 CGMP 缺陷為判定一個(gè)企業(yè)的運(yùn)行處于失控狀態(tài)提供了證據(jù)。見第 V 部分。檢查中發(fā)現(xiàn)某系統(tǒng) /企業(yè)處于失控狀態(tài)是決定采取法律 /政策性達(dá)標(biāo)行動(dòng)的基礎(chǔ)。 . 藥品工藝 藥品工藝是制備藥品的一系列相互關(guān)聯(lián)的行為。藥品工藝中主要的運(yùn)作行為和步驟可能包括混合，制粒，裝囊、壓片，化學(xué)合成，發(fā)酵，無(wú)菌灌裝，滅菌，包裝，貼簽，檢測(cè)等。 是為了對(duì)工廠進(jìn)行的判定其生產(chǎn)是否處于受控狀態(tài)的檢查，檢查內(nèi)容是對(duì)包括質(zhì)量系統(tǒng)在內(nèi)的兩個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的評(píng)估。 現(xiàn)場(chǎng)檢查辦公室負(fù)責(zé)進(jìn)行藥品生產(chǎn)檢查并保持檢查文件或其它監(jiān)督系統(tǒng)，以確保能對(duì)每個(gè)藥品企業(yè)每?jī)赡甓际艿綑z查。 地區(qū)辦公室負(fù)責(zé)決定對(duì)每個(gè)企業(yè)的檢查范圍深度。 CGMP 檢查范圍及深度應(yīng)能足夠評(píng)估 每個(gè)企業(yè)符合 CGMP 的狀況。 檢查的頻次和深度也可以根據(jù)法律規(guī)定、該企業(yè)達(dá)標(biāo) 歷史紀(jì)錄、所采用的技術(shù)、 產(chǎn)品的特性等決定。當(dāng)檢查某一系統(tǒng)時(shí)，該檢查應(yīng)適用于該系統(tǒng)的所有產(chǎn)品 。檢查員應(yīng)選擇適宜數(shù)量和種類的產(chǎn)品來完成對(duì)該系統(tǒng)各個(gè)方面的檢查。對(duì)產(chǎn)品的選擇應(yīng)具有代表性，應(yīng)能反映出該企業(yè)的生產(chǎn)符合 CGMP 要求的總體能力。 審閱新藥申請(qǐng) /仿制藥申請(qǐng)文件有助于在不同系統(tǒng)中選擇出要檢查到的關(guān)鍵的藥品工藝過程。關(guān)鍵的藥品工藝過程是那些廣泛應(yīng)用到該企業(yè)的所有體系的和 /或在每一步中均存在獨(dú)特或難以操作步驟的過程。具有特殊生產(chǎn)特性的產(chǎn)品，如：低劑量產(chǎn)品，治療范圍窄的產(chǎn)品，復(fù)方制劑，控釋制劑等；和新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)后所生產(chǎn)的新產(chǎn)品，應(yīng)該在進(jìn)行產(chǎn)品選擇時(shí)被優(yōu)先考慮到。 當(dāng)所涉及到的制劑沒有受到主要的系統(tǒng)性影響 或是像爐甘石擦劑或 OTC 類有治療作用的香波等沒有劑量限制的產(chǎn)品時(shí)，某些類型的 CGMP 偏差對(duì)健康重要性影響可能較第 7 頁(yè) 總 14 頁(yè) 低。這些產(chǎn)品在檢查中可以優(yōu)先考慮。 這類檢查可以在進(jìn)行其它達(dá)標(biāo)程序檢查或其它檢查時(shí)進(jìn)行。 應(yīng)將檢查發(fā)現(xiàn)作為更新記載各企業(yè)概況 /判定產(chǎn)品的 現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告（ EIR）的基礎(chǔ)。正常情況下，按照本系統(tǒng)檢查法進(jìn)行的檢查應(yīng)促使所有產(chǎn)品的文件內(nèi)容得到更新。 第三部分 檢查 檢查活動(dòng) . 總則 ? CGMP (21 CFR 210 and 211)用于評(píng)估制劑的生產(chǎn)過程。 ? 區(qū)域 行動(dòng)辦公室發(fā)布的檢查指南，用于解決在檢查各類生產(chǎn)系統(tǒng)中遇到的技術(shù)問題。 檢查員應(yīng)按照本達(dá)標(biāo)程序中第 II 部分中的 “ 策略 ” 部分進(jìn)行檢查工作?？紤]到藥品生產(chǎn)企業(yè)的大小和規(guī)模不同，生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜程度不一樣，因此對(duì)每一個(gè)企業(yè)的檢查均應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)計(jì)劃。例如，對(duì)某一些企業(yè)在進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域之前對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行徹底的檢查是適宜的；而對(duì)另一個(gè)企業(yè)，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估應(yīng)與另一個(gè)系統(tǒng)的檢查同步進(jìn)行?，F(xiàn)狀的復(fù)雜性和多樣性要求檢查方法具有可伸縮性；一方面既要準(zhǔn)許檢查員可以選擇檢查重點(diǎn)及對(duì)某個(gè)企業(yè)適宜的檢查深度，另一方面也要統(tǒng)一指導(dǎo)工作行為及要 求，按統(tǒng)一的架構(gòu)報(bào)告檢查情況以保證能提供同一水平的 CGMP 評(píng)估結(jié)果。而且，這種檢查方法也能提供對(duì)檢查結(jié)果的快速溝通和評(píng)估。 檢查發(fā)現(xiàn)中記載的 CGMP缺陷應(yīng)與必要的條件相聯(lián)系。制劑生產(chǎn)屬于 CGMP規(guī)定范疇，而且在達(dá)標(biāo)政策指南中、先前的案例中均有詳述。 CGMP 規(guī)定適用于生產(chǎn)處方藥， OTC 產(chǎn)品，經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品和不需批準(zhǔn)的產(chǎn)品，也包括臨床試驗(yàn)使用的藥品。 CGMP 規(guī)則不直接管束到原料藥的生產(chǎn)；這些規(guī)則不應(yīng)被用作判定原料藥生產(chǎn)中的缺陷依據(jù)，但它們對(duì)原料藥的生產(chǎn)中實(shí)施 CGMP 起著指導(dǎo)作用。 FDA 指南性文件不產(chǎn)生強(qiáng)制要 求。它們只是提供能夠符合要求的方法范例。指南性文件不應(yīng)被用作對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的解釋。這些解釋應(yīng)來自于 CGMP?，F(xiàn)行的對(duì) FDA 官員的檢查指南和指南性行業(yè)文件提供了對(duì)各種要求的解釋，這些將有助于用來評(píng)估各 CGMP 系統(tǒng)的適宜性。 收載于 檢查操作手冊(cè) (IOM)中的現(xiàn)場(chǎng)檢查的 FDA483 應(yīng)該是明確的和只包含重要的項(xiàng)目。就本程序而言，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)按照本程序中所規(guī)定的按系統(tǒng)按各自的標(biāo)題來組織。每系統(tǒng)內(nèi)應(yīng)按照重要程度的順序排列檢查發(fā)現(xiàn)。當(dāng)有重復(fù)的或相似的發(fā)現(xiàn)存在時(shí)，應(yīng)將它們歸納成一個(gè)發(fā)現(xiàn)。有些問題是多個(gè)系統(tǒng)中共有的（如，組織和人員資格的適宜情況和培訓(xùn)情況）。在這種情況下，可把這類問題納入 FDA483 和 EIR 中所報(bào)告的第一個(gè)系統(tǒng)內(nèi)。這樣就可以適應(yīng)每個(gè) FDA483 只能引用一次 Turbo EIR 構(gòu)架的要求。應(yīng)避免使用非實(shí)質(zhì)性的結(jié)論。在沒有說明為什么和如何的情況下不要使用“不充分”（ inadequate）這個(gè)詞。參見 IOM，第 5 章，第 512 節(jié)中的規(guī)定和《現(xiàn)場(chǎng)管理指導(dǎo) 120 Field Management Directive 120》以獲得對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)容的進(jìn)一步指導(dǎo)。一些專門性的檢查指南會(huì)作為本程序的附件提供，也會(huì)根據(jù)檢查和指定工作的實(shí)際要求提供。 本程序提供了兩種監(jiān)督檢查選擇，簡(jiǎn)略性檢查和全面性檢查。見本程序中第 II 部分檢查選項(xiàng)中的定義。 全面檢查包括第 II 部分 策略 所列的至少 4 個(gè)系統(tǒng)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。 第 8 頁(yè) 總 14 頁(yè) 對(duì)一個(gè)企業(yè)進(jìn)行初 次檢查時(shí)應(yīng)選擇 全面檢查。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查， 這取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第 V 部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了兩個(gè)系統(tǒng)）。 b. 當(dāng)某企業(yè)存在一時(shí)合格一時(shí)又不合格的波動(dòng)時(shí)應(yīng)選擇全面檢查。為了判定企業(yè)是否符合這一標(biāo)準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)利用其所支配的信息，如，檢查結(jié)果，樣品分析結(jié)果，用戶投訴， DQRS 報(bào)告 ，召回等；以及由此產(chǎn)生的檢查活動(dòng)或以往的檢查結(jié)果。 在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查， 這要取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第 V 部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了倆 個(gè)系統(tǒng)）。 EIR 作比較就能評(píng)估是否發(fā)生了重要的變更。下面這些是確定實(shí)行 全面檢查的典型 變更 。 （ 1） 在生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)線變更中出現(xiàn)了新的潛在的交叉污染。 （ 2） 運(yùn)用了新技術(shù)，新設(shè)備或新設(shè)施。 。 。 全面性檢查。 簡(jiǎn)略性檢查通常