【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 s表示 CE細(xì)胞存活的調(diào)控基因） ces2基因 ? 執(zhí)行死亡的四個(gè)基因 :ced3,ced4,ced9,egl1基因 ? 7個(gè)與死亡細(xì)胞被吞噬細(xì)胞所吞噬的相關(guān)基因，即ced1,ced2,ced5,ced6,ced7,ced10,ced11 ? 死亡細(xì)胞在吞噬體中被降解的基因 ? ced3,ced4,ced9,egl14個(gè)基因構(gòu)成了線蟲(chóng)執(zhí)行死亡的死亡機(jī)器（ death machinery) ? ced3,ced4是細(xì)胞殺手 ? ced9可抵消 ced3和 ced4的作用，防止細(xì)胞被殺死，因此是存活因子 ?進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)真正的細(xì)胞殺手是 ced3而不是 ced4 秀麗隱桿線蟲(chóng)的細(xì)胞死亡是一種典型的程序性細(xì)胞死亡。 15個(gè)基因（大致可分為 4組）分別在不同程度上與 CE的 PCD有關(guān) ? 圖 1412秀麗隱桿線蟲(chóng)程序性細(xì)胞死亡途徑及相關(guān)基因 動(dòng)物細(xì)胞中蛋白酶解級(jí)聯(lián)系統(tǒng)對(duì)程序性細(xì)胞死亡的介導(dǎo) ? 圖 1413 蛋白酶解級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡 ? （ a）每一個(gè)自殺性的蛋白酶以非活性的形式存在，它可以被同一蛋白酶家族中的另一個(gè)成員裂解切割而自我激活。 (b)每一被激活的蛋白酶分子能夠切割許多蛋白酶分子，并將它們激活。以這種方式，開(kāi)始激活的少量蛋白酶通過(guò)激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活大量的蛋白酶。某些被激活的蛋白酶能夠切割細(xì)胞內(nèi)一些關(guān)鍵的蛋白，如核纖層蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞的有控制的死亡。 天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶 (caspase，cysteinecontaining aspartatespecific proteases) ?級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的自殺性蛋白水解酶就是caspase。 由于 caspase家族的成員較多，它們作用時(shí)分成一些亞組被激活，每一組caspase對(duì)應(yīng)不同的激活信號(hào)。如 caspase– 7和 8 在 FAS/TNF介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡途徑中起作用；而 caspase9和 3 一起參與線粒體中 ApafI、細(xì)胞色素 c介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡。 ?有兩類(lèi) caspase，一類(lèi)是起始（ initiators） ,另一類(lèi)是執(zhí)行者（ executioners）。起始caspase在外來(lái)蛋白信號(hào)的作用下被切割激活，激活的起始 caspase對(duì)執(zhí)行者 caspase進(jìn)行切割并使之激活，被激活執(zhí)行者caspase通過(guò)對(duì) caspase靶蛋白的水解，導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡 ? 圖 1413 執(zhí)行者 caspase在程序性細(xì)胞死亡中的作用 研究表明，能夠被 caspase切割的靶蛋白包括以下幾類(lèi)： ? （ 1）蛋白激酶： caspase能夠切割十多種蛋白激酶，如粘著斑激酶 (focal adhesion kinase,FAK)。PKB, PKC,以及 Raf1。如果粘著斑激酶被破壞了，即破壞了細(xì)胞的粘著，使得細(xì)胞與相鄰細(xì)胞失去粘著而導(dǎo)致程序性死亡。 ? （ 2）核纖層蛋白：是位于細(xì)胞核內(nèi)膜下的一層纖維結(jié)構(gòu)，對(duì)內(nèi)膜具有支撐作用。核纖層蛋白被切割，導(dǎo)致核纖層解體、核被膜濃縮。 ? （ 3）細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白：一些維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)必需的蛋白質(zhì)，如中間纖維、肌動(dòng)蛋白和凝溶解膠蛋白 (gelsolin)等被 caspase切割后導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)的改變。 ? （ 4）與 DNA修復(fù)相關(guān)的酶類(lèi)遭 caspase切割后失活。由于 DNA的修復(fù)是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的主要因素，這一因素遭到破壞，合成的 DNA難以保證正確，因而導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡。 ? （ 5） caspase激活的 DNase(CAD)抑制蛋白： caspase 能夠?qū)?caspase激活的DNase(CAD)抑制蛋白水解，導(dǎo)致這種酶被激活。該酶是一種內(nèi)切核酸酶，被激活后從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與核 DNA結(jié)合并將 DNA切割成片段。 細(xì)胞外信號(hào)對(duì)程序性細(xì)胞死亡的激發(fā) ?如果細(xì)胞外的信號(hào)促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡，則屬于死亡的正控制。若細(xì)胞外信號(hào)抑制細(xì)胞的程序性死亡，則是死亡的負(fù)控制，將這種信號(hào)稱為存活因子 (survival factors)。目前對(duì)存活因子是如何作用的，基本不了解。 顯示了細(xì)胞外信號(hào) ——腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor,TNF）激發(fā)細(xì)胞的程序性死亡的過(guò)程。 ? 圖 1415 受體介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡途徑 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)對(duì)程序性細(xì)胞死亡的激發(fā) ? 除了外部信號(hào)激發(fā)程序性細(xì)胞死亡外，細(xì)胞內(nèi)源信號(hào)也會(huì)激發(fā)細(xì)胞的程序性死亡，包括： DNA損傷、細(xì)胞質(zhì)中 Ca2+濃度過(guò)高、極度氧脅迫（產(chǎn)生大量的自由基）等。在內(nèi)源信號(hào)中有些是促進(jìn)細(xì)胞死亡的正控制信號(hào)，如細(xì)胞色素 c,凋亡蛋白酶激活因子（ apoptotic proteaseactivating factor，Apaf）。內(nèi)源信號(hào)中也有抑制細(xì)胞死亡的負(fù)控制信號(hào)，如哺乳動(dòng)物中的 Bcl2蛋白 (Bcl2 protein)和Bclx蛋白。 細(xì)胞內(nèi)源信號(hào)激發(fā)細(xì)胞程序性死亡的過(guò)程 ? 圖 1415 線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑 程序性細(xì)胞死亡的生物學(xué)意義 ?在健康的成年人體的骨髓和腸組織中每小時(shí)大約有十億個(gè)細(xì)胞死亡。動(dòng)物機(jī)體靠對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的正負(fù)控制以及對(duì)編程性細(xì)胞死亡的正負(fù)控制來(lái)維持細(xì)胞總數(shù)的平衡和機(jī)體的生命活力 ? 圖 1417動(dòng)物機(jī)體的細(xì)胞數(shù)量控制的途徑 在形態(tài)建成中編程死亡起重要作用。如手指和腳趾在發(fā)育的早期是連在一起的，通過(guò)編程死亡使一部分細(xì)胞進(jìn)入自殺途徑才將單個(gè)指加以分開(kāi) ? 圖 1418 編程死亡在小鼠足趾形成中的作用 ? （ a）開(kāi)始時(shí)足趾是相連在一起的；（ b）經(jīng)編程死亡足趾分開(kāi)。 ? 對(duì)于生物發(fā)育成熟后一些不再需要的結(jié)構(gòu)通過(guò)程序性細(xì)胞死亡加以消除。例如蝌蚪的尾巴就是靠程序性細(xì)胞死亡消除的 ? 當(dāng)蝌蚪變成蛙時(shí)，尾巴經(jīng)編程死亡而消除。主要是血液中甲狀腺激素的增加誘導(dǎo)細(xì)胞的編程死亡。 圖 1419 在蝌蚪向蛙發(fā)育中的變態(tài)反應(yīng)中的編程死亡的作用 ?細(xì)胞的程序性死亡不僅參與形態(tài)建成，而且能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量。例如在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)細(xì)胞必需通過(guò)“ 競(jìng)爭(zhēng)上崗 ” 獲得生存的機(jī)會(huì)。在胚胎中產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞一般是過(guò)量的，然后通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)數(shù)量有限的從靶細(xì)胞分泌出來(lái)的生存因子，只有那些獲得足夠生存因子的神經(jīng)細(xì)胞才能生存下去，而其他的神經(jīng)細(xì)胞將會(huì)通過(guò)程序性死亡而消失 生成的神經(jīng)細(xì)胞多于能夠支持它們生存的生存因子的數(shù)量，這些生存因子是由靶細(xì)胞釋放出來(lái)的。某些得不到生存因子的神經(jīng)細(xì)胞則通過(guò)編程死亡而消失。 ? 圖 1420 程序性細(xì)胞死亡對(duì)發(fā)育中神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的調(diào)節(jié) 癌細(xì)胞 ?所謂癌細(xì)胞實(shí)際上是一種突變的體細(xì)胞，這種突變體脫離了細(xì)胞