【文章內容簡介】 s表示 CE細胞存活的調控基因） ces2基因 ? 執(zhí)行死亡的四個基因 :ced3,ced4,ced9,egl1基因 ? 7個與死亡細胞被吞噬細胞所吞噬的相關基因，即ced1,ced2,ced5,ced6,ced7,ced10,ced11 ? 死亡細胞在吞噬體中被降解的基因 ? ced3,ced4,ced9,egl14個基因構成了線蟲執(zhí)行死亡的死亡機器（ death machinery) ? ced3,ced4是細胞殺手 ? ced9可抵消 ced3和 ced4的作用，防止細胞被殺死，因此是存活因子 ?進一步研究發(fā)現(xiàn)真正的細胞殺手是 ced3而不是 ced4 秀麗隱桿線蟲的細胞死亡是一種典型的程序性細胞死亡。 15個基因（大致可分為 4組）分別在不同程度上與 CE的 PCD有關 ? 圖 1412秀麗隱桿線蟲程序性細胞死亡途徑及相關基因 動物細胞中蛋白酶解級聯(lián)系統(tǒng)對程序性細胞死亡的介導 ? 圖 1413 蛋白酶解級聯(lián)反應介導的程序性細胞死亡 ? （ a）每一個自殺性的蛋白酶以非活性的形式存在，它可以被同一蛋白酶家族中的另一個成員裂解切割而自我激活。 (b)每一被激活的蛋白酶分子能夠切割許多蛋白酶分子，并將它們激活。以這種方式，開始激活的少量蛋白酶通過激活的級聯(lián)反應，激活大量的蛋白酶。某些被激活的蛋白酶能夠切割細胞內一些關鍵的蛋白，如核纖層蛋白，導致細胞的有控制的死亡。 天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶 (caspase，cysteinecontaining aspartatespecific proteases) ?級聯(lián)反應中的自殺性蛋白水解酶就是caspase。 由于 caspase家族的成員較多，它們作用時分成一些亞組被激活，每一組caspase對應不同的激活信號。如 caspase– 7和 8 在 FAS/TNF介導的程序性細胞死亡途徑中起作用；而 caspase9和 3 一起參與線粒體中 ApafI、細胞色素 c介導的程序性細胞死亡。 ?有兩類 caspase，一類是起始（ initiators） ,另一類是執(zhí)行者（ executioners）。起始caspase在外來蛋白信號的作用下被切割激活，激活的起始 caspase對執(zhí)行者 caspase進行切割并使之激活，被激活執(zhí)行者caspase通過對 caspase靶蛋白的水解，導致程序性細胞死亡 ? 圖 1413 執(zhí)行者 caspase在程序性細胞死亡中的作用 研究表明，能夠被 caspase切割的靶蛋白包括以下幾類： ? （ 1）蛋白激酶： caspase能夠切割十多種蛋白激酶，如粘著斑激酶 (focal adhesion kinase,FAK)。PKB, PKC,以及 Raf1。如果粘著斑激酶被破壞了，即破壞了細胞的粘著，使得細胞與相鄰細胞失去粘著而導致程序性死亡。 ? （ 2）核纖層蛋白：是位于細胞核內膜下的一層纖維結構，對內膜具有支撐作用。核纖層蛋白被切割，導致核纖層解體、核被膜濃縮。 ? （ 3）細胞結構蛋白：一些維持細胞結構必需的蛋白質，如中間纖維、肌動蛋白和凝溶解膠蛋白 (gelsolin)等被 caspase切割后導致細胞形態(tài)的改變。 ? （ 4）與 DNA修復相關的酶類遭 caspase切割后失活。由于 DNA的修復是維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定的主要因素，這一因素遭到破壞，合成的 DNA難以保證正確，因而導致程序性細胞死亡。 ? （ 5） caspase激活的 DNase(CAD)抑制蛋白： caspase 能夠將 caspase激活的DNase(CAD)抑制蛋白水解，導致這種酶被激活。該酶是一種內切核酸酶，被激活后從細胞質轉移到細胞核，與核 DNA結合并將 DNA切割成片段。 細胞外信號對程序性細胞死亡的激發(fā) ?如果細胞外的信號促進程序性細胞死亡，則屬于死亡的正控制。若細胞外信號抑制細胞的程序性死亡，則是死亡的負控制，將這種信號稱為存活因子 (survival factors)。目前對存活因子是如何作用的，基本不了解。 顯示了細胞外信號 ——腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor,TNF）激發(fā)細胞的程序性死亡的過程。 ? 圖 1415 受體介導的程序性細胞死亡途徑 細胞內信號對程序性細胞死亡的激發(fā) ? 除了外部信號激發(fā)程序性細胞死亡外，細胞內源信號也會激發(fā)細胞的程序性死亡，包括： DNA損傷、細胞質中 Ca2+濃度過高、極度氧脅迫（產生大量的自由基）等。在內源信號中有些是促進細胞死亡的正控制信號，如細胞色素 c,凋亡蛋白酶激活因子（ apoptotic proteaseactivating factor，Apaf）。內源信號中也有抑制細胞死亡的負控制信號，如哺乳動物中的 Bcl2蛋白 (Bcl2 protein)和Bclx蛋白。 細胞內源信號激發(fā)細胞程序性死亡的過程 ? 圖 1415 線粒體介導的細胞凋亡途徑 程序性細胞死亡的生物學意義 ?在健康的成年人體的骨髓和腸組織中每小時大約有十億個細胞死亡。動物機體靠對細胞增殖和細胞周期的正負控制以及對編程性細胞死亡的正負控制來維持細胞總數(shù)的平衡和機體的生命活力 ? 圖 1417動物機體的細胞數(shù)量控制的途徑 在形態(tài)建成中編程死亡起重要作用。如手指和腳趾在發(fā)育的早期是連在一起的，通過編程死亡使一部分細胞進入自殺途徑才將單個指加以分開 ? 圖 1418 編程死亡在小鼠足趾形成中的作用 ? （ a）開始時足趾是相連在一起的；（ b）經編程死亡足趾分開。 ? 對于生物發(fā)育成熟后一些不再需要的結構通過程序性細胞死亡加以消除。例如蝌蚪的尾巴就是靠程序性細胞死亡消除的 ? 當蝌蚪變成蛙時，尾巴經編程死亡而消除。主要是血液中甲狀腺激素的增加誘導細胞的編程死亡。 圖 1419 在蝌蚪向蛙發(fā)育中的變態(tài)反應中的編程死亡的作用 ?細胞的程序性死亡不僅參與形態(tài)建成，而且能夠調節(jié)細胞的數(shù)量和質量。例如在神經系統(tǒng)的發(fā)育過程中，神經細胞必需通過“ 競爭上崗 ” 獲得生存的機會。在胚胎中產生的神經細胞一般是過量的，然后通過競爭數(shù)量有限的從靶細胞分泌出來的生存因子，只有那些獲得足夠生存因子的神經細胞才能生存下去，而其他的神經細胞將會通過程序性死亡而消失 生成的神經細胞多于能夠支持它們生存的生存因子的數(shù)量，這些生存因子是由靶細胞釋放出來的。某些得不到生存因子的神經細胞則通過編程死亡而消失。 ? 圖 1420 程序性細胞死亡對發(fā)育中神經細胞數(shù)量的調節(jié) 癌細胞 ?所謂癌細胞實際上是一種突變的體細胞，這種突變體脫離了細胞