【文章內(nèi)容簡介】 Page 41 相比人工測試的優(yōu)點 : ?敏感度更高 ?壓力傳感器，流量表 ?操作人員可變性最小化 ?結(jié)果的重復(fù)性更高 ?測試結(jié)果可打印存檔 ?軟件安全性好 ?確保系統(tǒng)無菌 ?只接觸上游 完整性測試自動儀器 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 42 大濾殼多筒過濾器的完整性測試 無論擴散流 /順流測試和起泡點測試都可以用于測試小型的或大型的過濾器。 對于大型過濾組件 ?30” 過濾器或多個濾筒 ?擴散流的積累增加可能會減小完整性測試的實際有效性。 ?對于這些情況的各種解決辦法 ? 改裝系統(tǒng)，改變測試要求 ? 基于風險評估 ? 征求過濾器廠商的建議 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 43 大濾殼多筒過濾器的完整性測試 需要考慮的各點 起泡點測試 ?當接近最小起泡點壓力時，總積累氣流可能會掩蓋某個單個邊緣不完整模塊的起泡點轉(zhuǎn)化。 ?整個組件的明顯起泡點可能比最低起泡點濾筒的起泡點高，有可能導致氣流的不通過，從而不能檢查出不完整過濾器。 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 44 大濾殼多筒過濾器的完整性測試 需要考慮的各點 擴散 / 順流測試 ?總積累氣流在規(guī)定測試壓力下同樣可能掩蓋某個單個不完整過濾器的氣流的增加。 ?總擴散流可能低于用單個模塊最大擴散流限值乘以組件中模塊的個數(shù)得到的限值（線性倍增限值 ). ?這有可能導致氣流的不通過從而不能檢查出不完整過濾器。 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 45 大濾殼多筒過濾器的完整性測試 一個辦法是得出一個低于線性倍增限值的組件特定值 ?線性限值 = 單個模塊限值 x n個模塊 ?非線性限值 = 線性限值 – 安全限度 ? 減少氣流不通過的風險 ? 由于整體組件的掩蓋作用不能檢查出位于邊緣的不完整模塊。 為使該方法更具合理性，應(yīng)進行風險評估 ?非線性限值可能增加失敗的風險 ? 如果組件的擴散氣流超過了修正后的限值，可以測試單個的過濾器來證實完整性 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 46 完整性測試設(shè)備的確認 與其他測試設(shè)備的確認類似。 涉及確認和設(shè)備開發(fā)文件 ?由設(shè)備廠商建立 ?文件為過濾器使用者確認文件包的一部分 操作確認 (OQ) ?應(yīng)覆蓋設(shè)備的主要功能 ?可以不覆蓋所有的功能和構(gòu)造組合。 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 47 風險評估應(yīng)包括 ?檢查設(shè)備主要功能的步驟 ?檢查錯誤的條件和信息 ?數(shù)據(jù)的控制 : 正確的數(shù)據(jù)輸入和輸出，避免錯誤輸入 ?測量本身的確認 ? 精確度和限值 測量壓力和 /或氣流的完整性測試設(shè)備應(yīng)該 ?用相關(guān)的校準標準校準 ?根據(jù)當?shù)胤ㄒ?guī)建立記錄 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 48 典型的確認活動 : ?方案評估 ? 測試參數(shù)，測試方法 ? 為裝置和測試制定方案 ?裝置敏感性評估 ?裝置啟動 ?裝置校準 ?執(zhí)行完整性測試 ?起泡點，擴散流 /順流，壓力保持 ?完整性測試執(zhí)行評估 (接下張幻燈片 ) Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 49 典型的確認活動 : ?測試其他功能 ?決定體積 ?失敗模式 ?拒絕無效輸入 ?測試打印評估 ?計算機軟件評估 ?口令保密確認 ?次要功能評估 ?日期 /時間 , 記憶 , 清潔 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 50 當過濾器的目的是除菌時，應(yīng)進行完整性測試 ? 選擇在線測試還是外部測試取決于過程 ? 在線測試同樣確保裝置的完整性 建議進行使用前和過濾后（使用后）完整性測試 ? GMP要求使用后測試 ? 對使用前測試的監(jiān)管要求因地區(qū)而不同 ? 使用前和使用后測試的目的不同 什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整性測試 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 51 使用前完整性測試 ? 高度模仿細菌截留研究中使用的測試條件 ? 測試數(shù)值與那些研究中得到的數(shù)據(jù)高度相關(guān) ? 可以在滅菌前進行，更推薦在滅菌后（使用前）進行 ? 滅菌前測試能確定過濾器完整、孔徑大小適合，在濾殼中的安裝適當。 ? 滅菌后完整性測試還能顯示滅菌器是否在滅菌過程中遭受了損害。 ? 進行滅菌后完整性測試時確保系統(tǒng)的下游保持無菌 什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整性測試 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 52 使用后 (過濾后 )完整性測試 ? 檢查過濾過程中可能出現(xiàn)的泄漏或穿孔。 ? 可能受濕潤特征變化的影響 ? 可能受大量顆粒介入的影響 ? 由于明顯的堵塞和涌量減弱導致多孔性發(fā)生變化？ 什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整性測試 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 53 使用前（過濾后）完整性測試 ?與過濾前完整性測試數(shù)值相比較 ? 濕潤變化導致起泡點降低或擴散流 /順流增加？ ? 多孔性降低導致擴散流 /順流減弱 ? ? 大孔的堵塞導致起泡點值升高？ ?不要放過發(fā)現(xiàn)災(zāi)難性錯誤的機會 ? 如果不做使用前測試，那么如果在過濾前過濾器出現(xiàn)多孔性的改變或大孔的堵塞，可能會掩蓋膜的缺陷，導致非無菌過濾 什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整性測試 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 54 如果一個過濾器已經(jīng)過驗證對某個產(chǎn)品除菌 ?它必須成功地通過使用后完整性測試 如果需要連續(xù)過濾，并且已經(jīng)過驗證對某個產(chǎn)品除菌 ?該過濾器組合被認為是滅菌裝置 ?其中的所有滅菌級過濾器必須成功通過使用后完整性測試 連續(xù)過濾 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 55 對兩個過濾器連續(xù)進行滅菌后使用前完整性測試可能比較困難 ?測試第二個過濾器時可能影響第一個過濾器下游的無菌性。 ?咨詢過濾器廠商的建議。 連續(xù)過濾 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 56 冗余過濾 ?在過濾器組合中放入一個額外的滅菌級過濾器，以確保避免產(chǎn)品的損失。 ? 在主除菌過濾器完整性失敗情況下發(fā)揮作用 ?該額外過濾器不需要使用后完整性測試，除非主過濾器失敗。 ?如果第二個 (冗余 )過濾器通過了使用后完整性測試，該批產(chǎn)品可以作為無菌產(chǎn)品放行。 ?主過濾器位于過濾組合的頂端 連續(xù)過濾 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 57 對于要求連續(xù)完整性測試的過程 (如兩個過濾器連續(xù)滅菌的情況下 ) ?滅菌過程中所有的閥門都必須完全打開，以允許蒸汽穿透。 每個過濾器必須單獨測試。 可能需要維持兩個過濾器之間液體通道的無菌性 預(yù)防措施包括利用更多的除菌過濾器 ?放出來自第一個過濾器的完整性測試氣體 ?將測試氣體用于第二個過濾器的完整性測試 (接下張幻燈片 ) 連續(xù)過濾 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 58 要測試第二個過濾器 ?在第一個過濾器和第二個過濾器之間使用閥門 ? 關(guān)閉該閥門使第二個過濾器與第一個過濾器隔絕 ?在第二個過濾器濾殼的完整性測試點上安裝完整性測試軟管（氣壓） ?關(guān)閉放氣閥 (測試第一個過濾器時是開放的） ?正常測試第二個過濾器 ?所有步驟必須在無菌情況下執(zhí)行 ? 使用的氣體必須經(jīng)過過濾器除菌，以避免兩個過濾器之間連接處不被污染。 連續(xù)過濾 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 59 測試前應(yīng)用液體沖洗過濾器以使膜濕潤 使用前完整性測試考慮因素 ? 滅菌前測試 ?最好在過程中（在線）測試過濾器 ? 也可能有出于過程的考慮需要線下測試的情況 ? 滅菌后 ?避免影響無菌性 ?必須在無菌條件下收集濕潤流體 ?加壓和測量在過濾器的上游進行 ?過濾器起無菌屏障的作用 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 60 對于連續(xù) (冗余 ) 過濾器裝置，應(yīng)該濕潤第一個過濾器 ?如果該過濾器失敗，可以測試第二個過濾器 ?如果兩個過濾器之間的空間需要維持無菌（測試氣體必須無菌），就更復(fù)雜了 如果通過第一個過濾器測試第二個過濾器， ?首先必須超過第一個過濾器的起泡點 ? 從大孔擠出液體 ?第一個過濾器必須允許測試氣體的自由流動 使用前完整性測試考慮因素 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 61 完整性測試基于過濾膜之間的壓差 ?下游一側(cè)應(yīng)該向大氣開放 ?或者必須空間足夠大，以避免壓力增加 ?或者下游一側(cè)的壓力可以控制，上游壓力隨之調(diào)整，以保持特定的壓差 ? 如果下游壓力顯著增加則測試沒有意義 使用前完整性測試考慮因素 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 62 過濾后測試的時間 過濾后完整性測試應(yīng)該盡快完成。 ?或者把過濾器貯存在避免細菌生產(chǎn)的條件下，如冷藏 ?如果把過濾器冷藏了，在進行完整性測試前要使其與周圍溫度達到一致。 ?然后盡快進行完整性測試 避免使過濾器上的產(chǎn)品殘留干燥 ?不要讓膜干掉 ?盡可能在存貯前去除產(chǎn)品 ? 使用一種適當?shù)娜軇_洗使用后過濾器 (接下張幻燈片 ) 過濾后完整性測試考慮因素 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 63 過濾后測試的時間 (續(xù) ) 完整性測試后不要丟棄過濾器，直到測試結(jié)果經(jīng)過了檢查。 貯存條件和時間應(yīng)適當，避免產(chǎn)生不良影響 ?過濾器的完整性 ?完整性測試結(jié)果 過濾后完整性測試考慮因素