【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 Page 41 相比人工測(cè)試的優(yōu)點(diǎn) : ?敏感度更高 ?壓力傳感器，流量表 ?操作人員可變性最小化 ?結(jié)果的重復(fù)性更高 ?測(cè)試結(jié)果可打印存檔 ?軟件安全性好 ?確保系統(tǒng)無(wú)菌 ?只接觸上游 完整性測(cè)試自動(dòng)儀器 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 42 大濾殼多筒過(guò)濾器的完整性測(cè)試 無(wú)論擴(kuò)散流 /順流測(cè)試和起泡點(diǎn)測(cè)試都可以用于測(cè)試小型的或大型的過(guò)濾器。 對(duì)于大型過(guò)濾組件 ?30” 過(guò)濾器或多個(gè)濾筒 ?擴(kuò)散流的積累增加可能會(huì)減小完整性測(cè)試的實(shí)際有效性。 ?對(duì)于這些情況的各種解決辦法 ? 改裝系統(tǒng)，改變測(cè)試要求 ? 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 征求過(guò)濾器廠商的建議 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 43 大濾殼多筒過(guò)濾器的完整性測(cè)試 需要考慮的各點(diǎn) 起泡點(diǎn)測(cè)試 ?當(dāng)接近最小起泡點(diǎn)壓力時(shí)，總積累氣流可能會(huì)掩蓋某個(gè)單個(gè)邊緣不完整模塊的起泡點(diǎn)轉(zhuǎn)化。 ?整個(gè)組件的明顯起泡點(diǎn)可能比最低起泡點(diǎn)濾筒的起泡點(diǎn)高，有可能導(dǎo)致氣流的不通過(guò)，從而不能檢查出不完整過(guò)濾器。 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 44 大濾殼多筒過(guò)濾器的完整性測(cè)試 需要考慮的各點(diǎn) 擴(kuò)散 / 順流測(cè)試 ?總積累氣流在規(guī)定測(cè)試壓力下同樣可能掩蓋某個(gè)單個(gè)不完整過(guò)濾器的氣流的增加。 ?總擴(kuò)散流可能低于用單個(gè)模塊最大擴(kuò)散流限值乘以組件中模塊的個(gè)數(shù)得到的限值（線(xiàn)性倍增限值 ). ?這有可能導(dǎo)致氣流的不通過(guò)從而不能檢查出不完整過(guò)濾器。 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 45 大濾殼多筒過(guò)濾器的完整性測(cè)試 一個(gè)辦法是得出一個(gè)低于線(xiàn)性倍增限值的組件特定值 ?線(xiàn)性限值 = 單個(gè)模塊限值 x n個(gè)模塊 ?非線(xiàn)性限值 = 線(xiàn)性限值 – 安全限度 ? 減少氣流不通過(guò)的風(fēng)險(xiǎn) ? 由于整體組件的掩蓋作用不能檢查出位于邊緣的不完整模塊。 為使該方法更具合理性，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ?非線(xiàn)性限值可能增加失敗的風(fēng)險(xiǎn) ? 如果組件的擴(kuò)散氣流超過(guò)了修正后的限值，可以測(cè)試單個(gè)的過(guò)濾器來(lái)證實(shí)完整性 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 46 完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn) 與其他測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)類(lèi)似。 涉及確認(rèn)和設(shè)備開(kāi)發(fā)文件 ?由設(shè)備廠商建立 ?文件為過(guò)濾器使用者確認(rèn)文件包的一部分 操作確認(rèn) (OQ) ?應(yīng)覆蓋設(shè)備的主要功能 ?可以不覆蓋所有的功能和構(gòu)造組合。 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 47 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括 ?檢查設(shè)備主要功能的步驟 ?檢查錯(cuò)誤的條件和信息 ?數(shù)據(jù)的控制 : 正確的數(shù)據(jù)輸入和輸出，避免錯(cuò)誤輸入 ?測(cè)量本身的確認(rèn) ? 精確度和限值 測(cè)量壓力和 /或氣流的完整性測(cè)試設(shè)備應(yīng)該 ?用相關(guān)的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn) ?根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)建立記錄 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 48 典型的確認(rèn)活動(dòng) : ?方案評(píng)估 ? 測(cè)試參數(shù)，測(cè)試方法 ? 為裝置和測(cè)試制定方案 ?裝置敏感性評(píng)估 ?裝置啟動(dòng) ?裝置校準(zhǔn) ?執(zhí)行完整性測(cè)試 ?起泡點(diǎn)，擴(kuò)散流 /順流，壓力保持 ?完整性測(cè)試執(zhí)行評(píng)估 (接下張幻燈片 ) Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 49 典型的確認(rèn)活動(dòng) : ?測(cè)試其他功能 ?決定體積 ?失敗模式 ?拒絕無(wú)效輸入 ?測(cè)試打印評(píng)估 ?計(jì)算機(jī)軟件評(píng)估 ?口令保密確認(rèn) ?次要功能評(píng)估 ?日期 /時(shí)間 , 記憶 , 清潔 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 50 當(dāng)過(guò)濾器的目的是除菌時(shí)，應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試 ? 選擇在線(xiàn)測(cè)試還是外部測(cè)試取決于過(guò)程 ? 在線(xiàn)測(cè)試同樣確保裝置的完整性 建議進(jìn)行使用前和過(guò)濾后（使用后）完整性測(cè)試 ? GMP要求使用后測(cè)試 ? 對(duì)使用前測(cè)試的監(jiān)管要求因地區(qū)而不同 ? 使用前和使用后測(cè)試的目的不同 什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 51 使用前完整性測(cè)試 ? 高度模仿細(xì)菌截留研究中使用的測(cè)試條件 ? 測(cè)試數(shù)值與那些研究中得到的數(shù)據(jù)高度相關(guān) ? 可以在滅菌前進(jìn)行，更推薦在滅菌后（使用前）進(jìn)行 ? 滅菌前測(cè)試能確定過(guò)濾器完整、孔徑大小適合，在濾殼中的安裝適當(dāng)。 ? 滅菌后完整性測(cè)試還能顯示滅菌器是否在滅菌過(guò)程中遭受了損害。 ? 進(jìn)行滅菌后完整性測(cè)試時(shí)確保系統(tǒng)的下游保持無(wú)菌 什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 52 使用后 (過(guò)濾后 )完整性測(cè)試 ? 檢查過(guò)濾過(guò)程中可能出現(xiàn)的泄漏或穿孔。 ? 可能受濕潤(rùn)特征變化的影響 ? 可能受大量顆粒介入的影響 ? 由于明顯的堵塞和涌量減弱導(dǎo)致多孔性發(fā)生變化？ 什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 53 使用前（過(guò)濾后）完整性測(cè)試 ?與過(guò)濾前完整性測(cè)試數(shù)值相比較 ? 濕潤(rùn)變化導(dǎo)致起泡點(diǎn)降低或擴(kuò)散流 /順流增加？ ? 多孔性降低導(dǎo)致擴(kuò)散流 /順流減弱 ? ? 大孔的堵塞導(dǎo)致起泡點(diǎn)值升高？ ?不要放過(guò)發(fā)現(xiàn)災(zāi)難性錯(cuò)誤的機(jī)會(huì) ? 如果不做使用前測(cè)試，那么如果在過(guò)濾前過(guò)濾器出現(xiàn)多孔性的改變或大孔的堵塞，可能會(huì)掩蓋膜的缺陷，導(dǎo)致非無(wú)菌過(guò)濾 什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 54 如果一個(gè)過(guò)濾器已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證對(duì)某個(gè)產(chǎn)品除菌 ?它必須成功地通過(guò)使用后完整性測(cè)試 如果需要連續(xù)過(guò)濾，并且已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證對(duì)某個(gè)產(chǎn)品除菌 ?該過(guò)濾器組合被認(rèn)為是滅菌裝置 ?其中的所有滅菌級(jí)過(guò)濾器必須成功通過(guò)使用后完整性測(cè)試 連續(xù)過(guò)濾 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 55 對(duì)兩個(gè)過(guò)濾器連續(xù)進(jìn)行滅菌后使用前完整性測(cè)試可能比較困難 ?測(cè)試第二個(gè)過(guò)濾器時(shí)可能影響第一個(gè)過(guò)濾器下游的無(wú)菌性。 ?咨詢(xún)過(guò)濾器廠商的建議。 連續(xù)過(guò)濾 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 56 冗余過(guò)濾 ?在過(guò)濾器組合中放入一個(gè)額外的滅菌級(jí)過(guò)濾器，以確保避免產(chǎn)品的損失。 ? 在主除菌過(guò)濾器完整性失敗情況下發(fā)揮作用 ?該額外過(guò)濾器不需要使用后完整性測(cè)試，除非主過(guò)濾器失敗。 ?如果第二個(gè) (冗余 )過(guò)濾器通過(guò)了使用后完整性測(cè)試，該批產(chǎn)品可以作為無(wú)菌產(chǎn)品放行。 ?主過(guò)濾器位于過(guò)濾組合的頂端 連續(xù)過(guò)濾 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 57 對(duì)于要求連續(xù)完整性測(cè)試的過(guò)程 (如兩個(gè)過(guò)濾器連續(xù)滅菌的情況下 ) ?滅菌過(guò)程中所有的閥門(mén)都必須完全打開(kāi)，以允許蒸汽穿透。 每個(gè)過(guò)濾器必須單獨(dú)測(cè)試。 可能需要維持兩個(gè)過(guò)濾器之間液體通道的無(wú)菌性 預(yù)防措施包括利用更多的除菌過(guò)濾器 ?放出來(lái)自第一個(gè)過(guò)濾器的完整性測(cè)試氣體 ?將測(cè)試氣體用于第二個(gè)過(guò)濾器的完整性測(cè)試 (接下張幻燈片 ) 連續(xù)過(guò)濾 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 58 要測(cè)試第二個(gè)過(guò)濾器 ?在第一個(gè)過(guò)濾器和第二個(gè)過(guò)濾器之間使用閥門(mén) ? 關(guān)閉該閥門(mén)使第二個(gè)過(guò)濾器與第一個(gè)過(guò)濾器隔絕 ?在第二個(gè)過(guò)濾器濾殼的完整性測(cè)試點(diǎn)上安裝完整性測(cè)試軟管（氣壓） ?關(guān)閉放氣閥 (測(cè)試第一個(gè)過(guò)濾器時(shí)是開(kāi)放的） ?正常測(cè)試第二個(gè)過(guò)濾器 ?所有步驟必須在無(wú)菌情況下執(zhí)行 ? 使用的氣體必須經(jīng)過(guò)過(guò)濾器除菌，以避免兩個(gè)過(guò)濾器之間連接處不被污染。 連續(xù)過(guò)濾 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 59 測(cè)試前應(yīng)用液體沖洗過(guò)濾器以使膜濕潤(rùn) 使用前完整性測(cè)試考慮因素 ? 滅菌前測(cè)試 ?最好在過(guò)程中（在線(xiàn)）測(cè)試過(guò)濾器 ? 也可能有出于過(guò)程的考慮需要線(xiàn)下測(cè)試的情況 ? 滅菌后 ?避免影響無(wú)菌性 ?必須在無(wú)菌條件下收集濕潤(rùn)流體 ?加壓和測(cè)量在過(guò)濾器的上游進(jìn)行 ?過(guò)濾器起無(wú)菌屏障的作用 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 60 對(duì)于連續(xù) (冗余 ) 過(guò)濾器裝置，應(yīng)該濕潤(rùn)第一個(gè)過(guò)濾器 ?如果該過(guò)濾器失敗，可以測(cè)試第二個(gè)過(guò)濾器 ?如果兩個(gè)過(guò)濾器之間的空間需要維持無(wú)菌（測(cè)試氣體必須無(wú)菌），就更復(fù)雜了 如果通過(guò)第一個(gè)過(guò)濾器測(cè)試第二個(gè)過(guò)濾器， ?首先必須超過(guò)第一個(gè)過(guò)濾器的起泡點(diǎn) ? 從大孔擠出液體 ?第一個(gè)過(guò)濾器必須允許測(cè)試氣體的自由流動(dòng) 使用前完整性測(cè)試考慮因素 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 61 完整性測(cè)試基于過(guò)濾膜之間的壓差 ?下游一側(cè)應(yīng)該向大氣開(kāi)放 ?或者必須空間足夠大，以避免壓力增加 ?或者下游一側(cè)的壓力可以控制，上游壓力隨之調(diào)整，以保持特定的壓差 ? 如果下游壓力顯著增加則測(cè)試沒(méi)有意義 使用前完整性測(cè)試考慮因素 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 62 過(guò)濾后測(cè)試的時(shí)間 過(guò)濾后完整性測(cè)試應(yīng)該盡快完成。 ?或者把過(guò)濾器貯存在避免細(xì)菌生產(chǎn)的條件下，如冷藏 ?如果把過(guò)濾器冷藏了，在進(jìn)行完整性測(cè)試前要使其與周?chē)鷾囟冗_(dá)到一致。 ?然后盡快進(jìn)行完整性測(cè)試 避免使過(guò)濾器上的產(chǎn)品殘留干燥 ?不要讓膜干掉 ?盡可能在存貯前去除產(chǎn)品 ? 使用一種適當(dāng)?shù)娜軇_洗使用后過(guò)濾器 (接下張幻燈片 ) 過(guò)濾后完整性測(cè)試考慮因素 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 63 過(guò)濾后測(cè)試的時(shí)間 (續(xù) ) 完整性測(cè)試后不要丟棄過(guò)濾器，直到測(cè)試結(jié)果經(jīng)過(guò)了檢查。 貯存條件和時(shí)間應(yīng)適當(dāng)，避免產(chǎn)生不良影響 ?過(guò)濾器的完整性 ?完整性測(cè)試結(jié)果 過(guò)濾后完整性測(cè)試考慮因素