【文章內(nèi)容簡介】 5日， 3周重復(fù)。此藥也可靜推?？诜詹豢煽?。 ? 不良反應(yīng) ⑴胃腸道反應(yīng)，多為 Ⅰ 、 Ⅱ 級。⑵骨髓抑制中等，一般用藥后 23周下降， 45周可恢正常。⑶可出現(xiàn)流感樣癥狀。⑷注射部位血管剌激性反應(yīng)。⑸偶見肝腎功能損害。 ? 注意事項 ⑴靜滴速度不宜太快。⑵防止藥物外漏。⑶藥物溶解后應(yīng)保存在棕色瓶內(nèi)，因此藥對光和熱極不穩(wěn)定。⑷肝腎功能障礙、合并感染或水痘者慎用。⑸孕婦、哺乳婦女和兒童也慎用。 ? 規(guī)格包裝 每支含達(dá)卡巴嗪枸櫞酸鹽 200mg，其中實含達(dá)卡巴嗪 100mg。 臨床研究 ? 曾為治療黑色素瘤的首選藥物 ，單藥有效率 12%28%，平均緩解期達(dá) 。聯(lián)合化療有效率30%35%。 ? 單藥治療 HD有效率高達(dá) 56%， ABVD方案治療初治的晚期病人， CR率 70%，曾經(jīng) MOPP治療病人 CR率 62%。單藥治療 NHL有效率 10%35%，平均 25%。 ? 治療軟組織肉瘤，單藥有效率 16%，聯(lián)合 CTX、 VCR、放射菌素 D治療有效率 37%59%。 ? 聯(lián)合 CTX、 ADM治療肺鱗癌有效率 13%。 ? 聯(lián)合 BCNU、 5Fu、 VCR治療大腸癌有效率達(dá) %。 替莫唑胺 ? 別名 替莫待爾，商品名 —— 泰道、蒂清， 3,4二氫 3甲基 4氧代咪唑并［ 5,1d］ 1,2,3,5四嗪 8酰胺 ? 英文名 Temozolomide， Temodal， TMZ ? 分子式 C6H6N6O2 ? 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 N N O N N CH3 N CONH2 ? 實驗研究 1985年由英國 Aston大學(xué)合成，屬于咪唑四嗪類第二代烷化劑。生理 PH條件下 TMZ快速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚曰衔?5（ 3甲基三嗪 1基）咪唑 4酰胺（ MTIC）， MTIC進(jìn)一步分解為 5氨基 咪唑 4酰胺（ AIC）與重氮甲烷。 MTIC通過 DNA鳥嘌呤的 O6和 N7位點上的烷基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用，以 O6位點為主。在 DNA合成期，如果 O6烷基鳥嘌呤 DNA烷基轉(zhuǎn)移酶（ OGAT） 不能將 O6甲基鳥嘌呤錯配化合物進(jìn)行修復(fù)，將激活錯配修復(fù)系統(tǒng)，導(dǎo)致 DNA鏈斷裂和細(xì)胞凋亡。因為 OGAT的耗竭， TMZ的活性呈時間依賴性。 ? 藥代動力學(xué) 口服吸收完全，在治療劑量范圍內(nèi)呈線性，第 5天沒有 TMZ的蓄積。 可透過血腦屏障 ?？诜?，清除半衰期為，血漿蛋白結(jié)合率平均為 15%?？诜罅⒓丛谘獫{中可以檢測出 TMZ的代謝物。 24小時經(jīng)尿排泄平均為 %， 92%在給藥后 8小時內(nèi)排出體外。 ? 適應(yīng)證 腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤 、 繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移癌 ? 用法 口服，以 150 mg/m2為起始劑量， 4周為一治療周期，在頭 5 日連續(xù)給予本品，每日一次。 ? 不良反應(yīng) ⑴骨髓抑制 ：為劑量限制性毒性反應(yīng)，常在治療第一周期發(fā)生，不累積。 4度中性粒細(xì)胞或血小板減少發(fā)生率在 10%以下。⑵胃腸反應(yīng)，重度惡心和嘔吐的發(fā)病率分別為 10%和 6%。⑶頭痛和倦怠。 ? 注意事項 ⑴對兒科患者的安全性和有效性尚未確定。 ⑵對本品膠囊中任何成分及對 DTIC有過敏反應(yīng)史的患者禁用。⑶本品有致癌、致畸和生殖毒性。 ⑷重度肝腎功能不全和70歲以上患者給藥時，應(yīng)謹(jǐn)慎。 ? 審批情況 1999年歐盟和美國批準(zhǔn)上市， 2022年 4 月我國SFDA批準(zhǔn)江蘇天士力帝益藥業(yè)生產(chǎn)的蒂清（替莫唑胺膠囊 )上市。 細(xì)胞毒類藥物（化療藥物） ? 烷化劑 ? 抗腫瘤抗生素 ? 抗代謝藥 ? 植物類藥 ? 其它（激素類、鉑類等） 抗腫瘤抗生素類藥物分類 ? 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類： (1)琨類：又分為蒽環(huán)類，包括阿霉素、柔紅霉素和阿兊拉霉素等；苯醌類，包括絲裂霉素等 (2)亞硝脲類：如鏈脲霉素 (3)糖苷類：如光輝霉素、色霉素 A3 (4)色肽類：如放線菌素 C、放線菌素 D (5)糖肽類：如博萊霉素類抗生素 (6)蛋白質(zhì)類：新制癌菌素、力達(dá)霉素 還有其他類型 抗腫瘤抗生素類藥物分類 ? 按作用機(jī)制分類： (1)損傷 DNA模板：如博來霉素類 (2)烷化劑：絲裂霉素 (3)嵌入 DNA，抑制合成：阿霉素、放線菌素 D (4) 結(jié)合 DNA后活化裂解 DNA：力達(dá)霉素 還有其它作用機(jī)制 各藥主要適應(yīng)癥 抗腫瘤譜廣： ? ADM：急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、乳腺癌等 ? EPI：白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、軟組織肉瘤、胃癌 、肝癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌等 ? THP：淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、頭頸部癌、胃癌、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌等 ? MIT：淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病 抗腫瘤譜窄： ? DNR：急性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、 Ewing‘ s肉瘤 ? IDA：初治的成人急性非淋巴細(xì)胞白血病、成人和兒童的急性淋巴細(xì)胞性白血病二線治療藥物 ? ACR：急性粒細(xì)胞性白血病 ? 多柔比星（ ADM 、阿霉素） ? 心臟毒性：室上速，心肌炎、心力衰竭 ? 紅色尿 ? 外滲組織壞死 ? 丌能用生理鹽水溶解 ? 表柔比星（ EPI/表阿霉素） ? 脫發(fā)、骨髓抑制、惡心嘔吏 ? 心臟毒性 :一過性心臟丌適，較 ADM輕 ? 外滲組織壞死 ? 吡柔比星（ THP/吡喃阿霉素） ? 骨髓抑制，消化道反應(yīng)，心臟毒性 ? 外滲：局部炎癥 ? 葡萄糖或注射用水溶解，丌能用鹽水 蒽環(huán)類化療藥的毒性作用 ? 劑量限制性毒性： 骨髓抑制 粘膜炎 累積的心臟毒性 ? 其他毒性： 惡心、嘔吐、脫發(fā)、肝腎功能異常等 ? 藥物外滲可引起組織潰瘍和壞死 蒽環(huán)類化療藥的毒性作用 ? 劑量限制性毒性： 骨髓抑制 粘膜炎 累積的心臟毒性 ? 其他毒性： 惡心、嘔吐、脫發(fā)、肝腎功能異常等 ? 藥物外滲可引起組織潰瘍和壞死 心臟毒性的危險因素 ? 既往蒽環(huán)類藥物用藥史（總累積劑量） ? 潛在的心血管疾病或危險因素（如高血壓） ? 既往左胸或縱隔部位的放療 ? 患者年齡（ 15歲以下或 65歲以上） ? 既往或合并使用其他具有心臟毒性的抗腫瘤藥物（環(huán)磷酰胺、紫杉醇和曲妥珠單抗等） 保護(hù)心肌的策略 ? 低毒蒽環(huán)類似物（ EPI、 THP、 MIT）的合成 ? 改變給藥方式： 分次劑量 每周低劑量 持續(xù)長時間滴注 ? 減少自由基生成 —— 右丙亞胺 ? 改進(jìn)藥物傳輸系統(tǒng) —— 聚乙二醇脂質(zhì)體 ? 阿霉素： 450550mg/m2 ? 表阿霉素： 550800 （ 8001000mg/m2 ） ? 吡喃阿霉素： 950mg/m2（ 9501100mg/m2） ? 柔紅霉素： 600mg/m2 ? 去甲氧柔紅霉素 口服： 400mg/m2 靜脈： 93mg/m2 （ 170mg/m2 ） ? 米托蒽醌： 160mg/m2 （ 200mg/m2） 用過阿霉素： 120mg/m2