【文章內容簡介】 精制純化的制備工藝。整個 原料藥及制劑的制備工藝對設備無特殊要求，國內現(xiàn)有的抗生素類藥物生產線完全可以滿足需要；對操作者的技術水平要求不高，適合絕大多數(shù)國內同 等行業(yè)企業(yè)開發(fā)生產，有較強的工業(yè)化可行性。 若本品成功開發(fā)上市，可為目前國內抗感染藥物市場增添一個療效顯著的新品種，極大的豐富國內抗感染藥物市場，還可以大幅度降低該產品價格，提高全民用藥水平，并促進沈陽市醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展，從而創(chuàng)造巨大的經濟效益和顯著的社會效益。 項目實施及預期成果的經濟、社會、環(huán)境效益分析 隨著人們生活和衛(wèi)生水平的提高以及老齡化社會的逐步形成，人類對抗感染藥物的需求也在穩(wěn)步增長。 世界抗感染藥物市場銷售額為 400 億美元，約占全球治療性藥物市場的 10%。與發(fā)達國家相比，我國的抗生素類藥銷售額增長最 快，所占市場份額最大， 約占整個醫(yī)藥市場的 30.%左右，其中， β 內酰胺類抗生素因目前對各種感染依然是毒性最低的、最行之有效的抗生素，所以廣泛應用于臨床，占整個抗生素市場銷售額的一半以上。自從進入 21 世紀以來，全國范圍的醫(yī)療保險改革全面鋪開、進口藥品市場受到多種因素影響，銷售受到遏制已成定局。這給國內的 β 內酰胺類抗生素產品提供了更為廣闊的市場。 碳青霉烯類抗生素 —— 美羅培南因具有優(yōu)良的抗菌譜，對 β 內酰胺酶的高效性以及對 DPHⅠ的穩(wěn)定性而成為一支不可忽視的新生力量，在感染性疾病中發(fā)揮舉足輕重的作用，目前已 在加拿大、美國、日本等多個國家上市。在我國，我國美羅培南的生產僅處于起步階段，其使用主要依靠進口，昂貴 的價格必將限制它們在臨床的廣泛應用。若美羅培南開發(fā)成功，立足于國內原料， 則其價格可大幅度下降，預計為現(xiàn)有價格的四分之一左右，普通消費者即可負擔。美羅培南的廣泛使用，將 提高全民健康水平，極大的豐富國內抗感染藥物市場，并促進沈陽市醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展；預計其年銷售額可達 億元，若能進入國際藥品市場，則可創(chuàng)造更巨大的經濟效益。 美羅培南若能成功上市，不僅能夠為目前國內臨床上抗感染藥物增添一個療效顯著的新品種，取得經 濟效益，它的社會效益也是巨大的。它的成功可為我們李蕭蕭的個人主頁 需要文檔請給我留言。 在新型碳青霉烯類藥物研究方面提供寶貴的經驗，積累資金，開展后續(xù)品種的研究，實現(xiàn)在成長壯大中追求自主創(chuàng)新、技術領先的最終目標。 項目的風險分析（含技術、資金、管理的風險分析等） 美羅培南的化合物專利由日本住友公司于 1984 年 5 月 9 日申請，后在歐美諸國進行了申請，但沒有在中國申請專利保護，且目前專利已過期，目前，本品在中國亦沒有申請行政保護，故本品的開發(fā)無專利侵權之虞。 本課題組現(xiàn)開發(fā)的美羅培南原料及制劑的制備工藝操作簡單、工藝點可控性強，反應條件溫和，有較強的 工業(yè)化可行性；最終產品性質穩(wěn)定且易于精致純化的，技術上風險較小。作為一個國外已上市且銷售狀況良好的仿制藥物，本品在未來市場上被淘汰的風險性也很小。該項目立題依據(jù)充分，研究計劃周密，對設備要求不高，現(xiàn)實可行性強；項目組成員配備合理，專業(yè)素質高。降低了研究開發(fā)的風險，增加了項目的可行性。 本課題組在課題負責人宮平教授的領導下曾多次完成新藥的研究開發(fā)項目，積累了豐富的科研經驗和新藥開發(fā)經驗；與協(xié)作單位進行多次合作，有良好的合作關系，能夠保證各項研究按期進行，不存在管理風險。資金方面，我們已自籌經費 70 萬元，保證了 項目前期工作的順利進行，大大降低了項目的資金風險。 四、項目實施計劃 項目實施年限及年度計劃安排 計劃用二年時間完成本課題的研究，具體年度計劃安排如下： [1] 原料藥制備工藝優(yōu)化，對各步反應的工藝點進行考察，；制備工藝的中試放大研究，供研究用樣品制備。 [2] 進行藥物制劑研究，制劑處方及制備工藝考察，制劑制備工藝中試放大研究。 [3] 開展并完成 原料藥及制劑的 質量研究工作，制定質量標準草案。 [4] 開展原料藥及制劑的穩(wěn)定性研究工作。 [1] 繼續(xù)原料藥及制劑的制備工藝優(yōu)化、 中試放大工藝考察工作。 李蕭蕭的個人主頁 需要文檔請給我留言。 [2] 繼續(xù)開展原料藥及制劑的穩(wěn)定性研究工作。 [3] 整理申報資料，遞交國家食品藥品監(jiān)督管理局，申報美羅培南原料藥及制劑的生產。 [4] 預計取得美羅培南原料藥及制劑的新藥證書及生產批件。 項目的研究技術路線 在參考文獻的基礎上，經不斷的研究和摸索，課題組采用了與國外文獻不同的合成路線，對其工藝進行了大幅度的改進制得目標化合物。以反式 4羥基L脯胺酸和碳青霉烯母核為起始原料，經?；磻?、磺?；磻⒘虼阴；磻⑺夥磻?、縮合反應 、催化氫化反應共六步反應制備得到產品。工藝路線 Fig. 1 所示，將按照該路線進行制備工藝優(yōu)化、中試放大研究。 NP N ZC O O HH OM s C l / E t 3 N 1 5 CNP N ZC O O M sM s OM e 2 N H 1 5 C NP N ZC O O N M e 2M s ONP N ZC O O N M e 2A c SN a O HNP N ZC O O N M e 2H SN O 2C l C O C H 2ONOO HC H 3H HC H 3O P O ( O P h ) 2C O O P N BNC O O N M e 2H SP N Z+NP N ZC O O N M e 2SC O O P N BC H 3HHC H 3O HONH 2 / P d CN HC O O N M e 2SC O O HC H 3HHC H 3O HONN HC O O HH O +N a O H1234A c S K6 5 C5P N Z = N O 2C O C H 2OP N B = N O 2C H 26 7889C H 3 C N( i P r )2N E t Fig. 1 The synthetic route of meropenem 項目實施過程中需要解決的幾項關鍵問題（含技術問題、資金籌措等） 本課題需要解決的關鍵問題如下： [1] 美羅培南原料藥制備工藝研究 a、 原料藥合成路線的設計，反應原料的選擇，工藝條件考察，反應收率的提高； b、 原料藥晶體的制備，產物的精致及純化方法； c、 中試放大研究，制備供質量研究和制劑研究用樣品，實現(xiàn)原料藥的工業(yè)化生 產。 李蕭蕭的個人主頁 需要文檔請給我留言。 [2] 美羅培南制劑的研究工作，制劑處方、輔料的選擇、輔料與主藥的相互作用考察，確定制備工藝，并進行制備工藝優(yōu)化及中試放大，完成制劑實驗室制備工藝向大規(guī)模生產的過渡。 [3] 原料藥及制劑的質量研究工作及穩(wěn)定性研究工作，進行影響因素實驗、加速實驗、室溫留樣實驗等研究。 [4] 按照《新藥注冊管理辦法》的要求，總結整理材料，申請生產，取得美羅培南原料藥及制劑的新藥證書及生產批件。 項目預期總體目標和階段目標，具體的考核指標（含主要技術經濟指標） 本課題組預期的總體目標如下： [1] 按照《藥品注冊管理 辦法》及國家有關規(guī)定，完成美羅培南的臨床前研究工作； [2] 總結所有研究資料，遞交國家食品藥品監(jiān)督管理局，申請生產； [3] 獲得美羅培南原料藥、制劑的新藥證書及生產批件，使之早日投入生產并創(chuàng)造巨大的經濟效益和良好的社會效益。 本課題組對新型抗感染藥物美羅培南原料及制劑的階段性目標和具體的考核指標如下： 確定美羅培南 原料合成路線及制備工藝，確定最優(yōu)工藝參數(shù)； 確定美羅培南制劑處方及 制備工藝，確定最優(yōu)工藝參數(shù)； 完成質量標準研究，制定 美羅培南 原料及制劑的質量標準草案； 完成 美羅培南 原料及制劑的長期穩(wěn)定性研究試驗，形成申報材料； 進行 美羅培南 原料中試放大研究，確定中試制備工藝，確定最優(yōu)工藝參數(shù)； 進行 美羅培南制劑 中試放大研究，確定中試制備工藝，確定最優(yōu)工藝參數(shù)； 按照《藥品注冊管理辦法》關于申報國家級新藥的有關規(guī)定總結整理材料，取得美羅培南原料藥及制劑的新藥證書及生產批件。 李蕭蕭的個人主頁 需要文檔請給我留言。 項目的關聯(lián)行動，相關的基本建設、技術改造、技術引進、國際合作等落實情況 本課題組在對大量文獻調研總結的基礎上，開發(fā)了一條操作簡單、工藝點可控性強，反應條件溫和，最終產品性質穩(wěn)定且易于精致純化的制備工藝，有較強的工業(yè)化可行性。課題組基礎設施完備，現(xiàn)有條件即可滿足對原料藥及制劑研制開發(fā)的需要。所有技術均為自有技術，不涉及技術引進問題。在研制過程中，可對部分工藝點進行優(yōu)化。 五、有關附件材料核心內容說明（以下所列為必須提供的附件） 技術合同（轉讓合同、合作合同） 沈陽管城制藥有限責任公司 （以下簡稱甲方） 與沈陽藥科大學（以下簡稱乙方） 合作研究開發(fā)《 碳青霉烯類抗生素美羅培南的研究與開發(fā)》 項目，雙方經過平等協(xié)商，簽定了合作開發(fā)（委托）協(xié)議，并由雙方共同恪守。 該協(xié)議的核心內容為： 規(guī)定研究開發(fā)項目的技術目標和內容； 對甲、乙雙方在合作過程中各自應盡的義務、履行的職責和項目執(zhí)行過程中的分工問題做了明確說明：甲方負責美羅培南原料藥和片劑的中試放大工作，并負責提供質量標準及長期穩(wěn)定性研究所需樣品；乙方負責實驗室制備原料藥和制劑工藝的優(yōu)化工作，并對甲方技術人員進行技術培訓； 乙方負責組織本項目的新藥質量標準及長期穩(wěn)定性研 究工作和申報新藥證書、生產批文，并承擔所需的全部費用。 明確說明了風險損失承擔情況，應遵守的保密義務以及因履行本協(xié)議所產生的研究開發(fā)成果及其相關知識產權權利歸屬問題。 前 言 一、開發(fā) 富 硒鵪鶉蛋的生產意義 1 硒在人體生理作用 6 富 硒鵪鶉蛋功效說明 7 李蕭蕭的個人主頁 需要文檔請給我留言。 富 硒鵪鶉蛋與普通鵪鶉蛋的區(qū)別 7 二、可行性分析 7 三、富硒鵪鶉蛋生產 過 程 10 工藝流程 10 配制富硒飼料添加劑生產 11 富硒飼料配制 11 成品富硒鵪鶉蛋的加工 11 四、 富 硒鵪鶉蛋市場前景 11 五、經濟效益 18