【正文】 足導(dǎo)致內(nèi)容不完 善 ? 需要盡早確定，盡量避 免后期的改動(dòng) Team work 團(tuán)隊(duì)合作 QA engineer vendor user 工藝用水系統(tǒng)的 URS 不完善的需求可能導(dǎo)致系統(tǒng)設(shè)計(jì)出現(xiàn)偏差或失敗 當(dāng)設(shè)計(jì)失敗的時(shí)候。 制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 多效蒸餾水機(jī) 大多數(shù)的設(shè)備是標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，但是仍然需要關(guān)注以下風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)： ? 材質(zhì)風(fēng)險(xiǎn) 要求 316L不銹鋼；特別對于蒸餾水機(jī)來說，不合格的材料用于 高溫部位生產(chǎn)注射用水 ,使用一段時(shí)間后其內(nèi)部顏色是褐色的 ,停 機(jī)一段時(shí)間后其內(nèi)部就會(huì)有銹蝕的雜質(zhì)脫落 ,在水中出現(xiàn)小黑點(diǎn)。 因此必須要證明臭氧已被去除 ,比如使用在線監(jiān)測。 溫度對導(dǎo)電率測量有很大影響。所有 儀表都應(yīng)按照生產(chǎn)廠說明進(jìn)行安裝，以便保證正確操 作。 ? 關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)： ? ? ? ? ? 焊接的管材應(yīng)由較好的同心度； 確定焊接參數(shù)，焊接樣品，焊樣需要留樣備查； 每個(gè)焊縫需要編號，制作軸測圖； 焊接記錄和焊接人員的資質(zhì)等施工文件需要保留； 惰性氣體保護(hù)效果； ? 焊縫需要進(jìn)行質(zhì)量檢查。 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 系統(tǒng)清洗與鈍化 ? ? ? 預(yù)沖洗：純化水循環(huán)清洗大約 10min； 堿洗脫脂： 1%堿液（ 70℃ ）循環(huán)清洗約 12h； 鈍化： 8%的硝酸（化學(xué)純）溶液， 49～ 52℃ 循環(huán) 60min，并用純化水沖洗至中性。 噴射死角 系統(tǒng)運(yùn)行測試的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 控制系統(tǒng)功能測試風(fēng)險(xiǎn)控制 ? ? ? ? ? 系統(tǒng)權(quán)限設(shè)置確認(rèn)； 各種控制功能需要確認(rèn)，如： 預(yù)處理不合格水的回流功能；制 備設(shè)備不合格水的排放 /回流功能； 儲(chǔ)罐高低液位報(bào)警功能； 系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)的在線監(jiān)控，如： 溫度、流速（流量）、壓力、電 導(dǎo)率、 PH值、 TOC等，需要按照 設(shè)計(jì)參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染 達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)按操作規(guī)程處理。 強(qiáng)大的沖擊力，清潔時(shí)間最短， 降低耗水量和清洗劑用量，同時(shí) 降低能顆粒會(huì)阻塞噴淋球耗。 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 普通取樣閥 隔膜取樣閥 取樣閥的結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn) 不宜安裝過多的取樣閥門，防止帶來意外的污染 內(nèi)部靠螺紋進(jìn)行升 降，注意避免超過 3D 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 水泵的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) ? ? 材質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)：泵體、葉輪材料就是 316L；所有與注射用水接觸的部 件，表面必須光滑，焊縫必須拋光的 316L材料，密封墊應(yīng)是無毒 無揮發(fā)的材料，如聚四氟乙烯或硅橡膠； 結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)：宜選用半開式葉輪的離心泵、 泵殼，半開式葉輪既便于清洗， 又裝卸方便、衛(wèi)生。 安裝前需要檢查材質(zhì)報(bào)告和材料上的爐號。 控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? PH值監(jiān)測的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) ? ? ? 經(jīng)常用標(biāo)準(zhǔn)溶液校準(zhǔn) PH計(jì)； 安裝時(shí)注意要求流速恒定，確保有較好的重現(xiàn)性； 監(jiān)測點(diǎn)主要設(shè)置于： RO膜的上下游、分配系統(tǒng)回水點(diǎn)。 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 儲(chǔ)罐設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)注點(diǎn) ? ? ? ? ? ? ? 形式：首選立式，避免多罐設(shè)計(jì)，便于排盡； 材質(zhì)、內(nèi)壁電拋光、是否耐壓、是否 保溫； 安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器（需要 夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼）； 罐蓋、人孔應(yīng)采用密閉設(shè)計(jì)； 配備噴淋球，回水經(jīng)噴淋球進(jìn)行噴淋到罐壁； 回水溫度、儲(chǔ)罐溫度、壓力監(jiān)控（ WFI）； 必要時(shí)設(shè)計(jì)充氮保護(hù)，但需經(jīng)除菌過濾。 壓力 控制 閥 蒸汽 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) 熱儲(chǔ)存、熱分配設(shè)計(jì) 大部分的使用點(diǎn)都需要 熱水 (高于 70℃ )時(shí)可以 選用這個(gè)配置。 控制措施 1：在進(jìn)入反滲透前可以通過加藥箱添加 NaOH 調(diào) 節(jié) PH值，使二氧化碳以離子形式溶解在水中，并通過 RO 膜脫氣，除去二氧化碳。 工藝用水系統(tǒng) 驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)管理 徐影 內(nèi)容 ? ? ? ? ? 概述 系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的風(fēng)險(xiǎn)控制 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 系統(tǒng)運(yùn)行測試中的風(fēng)險(xiǎn)控制 系統(tǒng)性能測試中的風(fēng)險(xiǎn)控制 第一部分 概述 內(nèi) 容 ? ? ? ? 工藝用水及其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 制藥對工藝用水系統(tǒng)的要 求 常見的制水系統(tǒng) 驗(yàn)證的基本流程 概述 ? 對工藝用水系統(tǒng)的要求 ? 保證制藥用水系統(tǒng)生產(chǎn)出的水在任何時(shí)候是好的， 工 藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性是藥品生產(chǎn)關(guān) 注的重大問題。 控制措施 2：如果水中的 CO2 水平很高，可通過脫氣將其 濃度降低到大約 510 ppm,脫氣有增加細(xì)菌負(fù)荷的可能性， 應(yīng)將其安裝在有細(xì)菌控制措施的地方 ,例如將脫氣器安在一 級與二級反滲透之間。針對個(gè) 別的低溫使用點(diǎn)可以采 用終端冷卻 調(diào)壓閥（任選） 蒸汽 熱水貯存 箱 T 冷凝液 目前廣泛采用的注射用 圖 85 熱水貯存、熱水分配 水 設(shè)計(jì)方案、被管理機(jī)構(gòu) 所普遍接受 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) 關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)： ? ? ? ? ? 水返回要通過罐頂部的噴淋球來確保整個(gè)頂部表面是潤濕的； 系統(tǒng)溫度需要維持在 70℃ 以上（可以隨時(shí)監(jiān)控回水溫度），儲(chǔ)罐 溫度的維持是通過供應(yīng)蒸汽到夾套里面 ,或者在循環(huán)環(huán)路上使用換 熱器； 防止循環(huán)泵產(chǎn)生氣蝕：可以通過計(jì)算高蒸汽壓的熱水在正的吸入 高度下來解決； 呼吸器上凝結(jié)的冷凝水堵塞呼吸器，并由于未參與循環(huán)，可能帶 來污染，可以在呼吸其上安裝低壓蒸汽夾套或電加熱夾套來解決； 紅繡的形成：紅銹可以通過鈍化和在低溫下的操作來控制； ? 防止人員燙傷。 控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì) ? ? ? ? 通常需要設(shè)計(jì)自動(dòng)控制系統(tǒng)、手動(dòng)控制系統(tǒng)，自動(dòng)控 制系統(tǒng)用于日常運(yùn)行控制，手動(dòng)控制用于緊急情況的 控制； 控制系統(tǒng)的形式分為：手控式本地儀表、半自動(dòng)控制 系統(tǒng)、自動(dòng)控制系統(tǒng)、全集成系統(tǒng)； 自動(dòng)化水平應(yīng)適合于企業(yè)情況； 可以參考 GAMP5，使其符合法規(guī)的要求。 控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 總有機(jī)碳監(jiān)測風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) ? ? 既可用于過程中監(jiān)控，也可用于最后的質(zhì)保測試，可 不必做定期的實(shí)驗(yàn)室測試，但儀表精度、系統(tǒng)適用性、 試驗(yàn)方法和核準(zhǔn)步驟必須符合 USP要求。 AISI 316L AISI 304 AISI 304L C Max Max Max Fe 62~ 69 65~71 65~ 71 Si Max Max Max Mn Max Max Max P Max Max Max S Max Max Max Cr Ni Mo 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 不同材質(zhì)的成分組成 高韌性 可塑性 不銹性 耐腐蝕性 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 表面光潔度的風(fēng)險(xiǎn) ? ? ? ? 表面粗糙度 Ra,單位 um，表示材料表面高度偏差的平均 數(shù)； Ra越大，表面越粗糙； 與工藝用水接觸的表面應(yīng)拋光，表面粗糙度 ； 表面的光潔度較低時(shí)，細(xì)菌容易附著于系統(tǒng)內(nèi)壁，利 于生物膜的生成。管口的連接 為快開型，泵應(yīng)在 120℃ 的溫度 條件下能正常運(yùn)行。 增 加產(chǎn)品的生產(chǎn)時(shí)間，減少產(chǎn)品損 失 系統(tǒng)運(yùn)行測試的風(fēng)險(xiǎn)控制 系統(tǒng)運(yùn)行測試的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 噴淋系統(tǒng)功能測試的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? ? ? 噴淋效果還受到噴射水壓力及流量、安裝位置的影響。 系統(tǒng)性能測試的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 警戒限與行動(dòng)限 ? ? 把警戒限和行動(dòng)限與正常運(yùn)行范圍一起應(yīng)用是一個(gè)良 好實(shí)踐； 警戒限和行動(dòng)限應(yīng)該以系統(tǒng)的實(shí)際能力為根據(jù)；若果 有歷史數(shù)據(jù)可以進(jìn)行質(zhì)量統(tǒng)計(jì)來制定； 結(jié)束語 系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)貫穿于其生命周期，初始的驗(yàn)證可以 表明系統(tǒng)是穩(wěn)定并符合預(yù)期，但是在此后應(yīng)進(jìn)行定期 檢查和再驗(yàn)證，以此來維持系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)。 呼吸器例外，應(yīng)離封頭中心足夠遠(yuǎn)，避免被水直接噴射到而堵塞 呼吸器。 送水泵的型式和安裝方式應(yīng)方便排盡系統(tǒng)內(nèi)積水和不積存氣體， 可保護(hù)性自身排放，但應(yīng)注意死角； 45 度排水角度，蒸汽在線 滅菌后泵體上部不積存氣體 (SIP)； 氣室 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 氣蝕和泵的安裝位置 ? ?