【正文】 ABC表4b：方差分析對pH值的影響方差來源離差平方和自由度均方F值 顯著性A 無B 無C 無誤差(D)(2,2)= (2,2)= (2,2)=方差分析結果表明，因素A和因素B對崩解時限的影響極顯著，因素C也對崩解時限有顯著影響；由極差分析結果可知，因素B對指標崩解時限的影響最大，在試驗范圍內，堿源的用量越大，崩解時限越短，因此選取堿源最高的B3水平，即酸源與堿源的比例定為8:7；同時隨著主藥對乙酰氨基酚的增加，崩解時間越長，可以理解，藥物所占處方比例越大，泡騰劑比例越小，崩解時間越長，但是綜合考慮成本和主輔料用量，將對乙酰氨基酚的用量定為15%；而碳酸氫鈉與碳酸鈉的比例對崩解時限的影響最小，這可能是由于二者均為二元碳源，對反應的貢獻相當，因此對崩解時限造成的影響相對最小。⑵ 酸堿混合后非水溶液制粒法：酸和堿同時存在時，加入水作潤濕劑會發(fā)生酸堿中和反應，因此本研究采用不同濃度的醇溶液作潤濕劑。鋁塑包裝粘合劑原輔料檢驗原輔料倉庫壓 片工 序 制 粒配 料壓 片整 ?？? 混干 燥原輔料30萬級潔凈區(qū)粘合劑原輔料檢驗原輔料倉庫壓 片工 序 混和制粒配 料壓 片中間體入庫整 ?？? 混干 燥原輔料5. 中試樣品生產處方、工藝及中試數(shù)據(jù) 處 方對乙酰氨基酚3 kg無水枸櫞酸 kg碳酸氫鈉 kg聚乙二醇6000828 g聚維酮K3024 g無水碳酸鈉 kg阿司帕坦 kg檸檬香料 kg硬脂酸鎂15 g制成 10000 片（） 制備工藝⑴ 分別取處方量主輔料過16目篩備用；取處方量對乙酰氨基酚（3kg）、部分處方量無水枸櫞酸（）、碳酸氫鈉（）、聚乙二醇6000（）和聚維酮K30（12g）混合均勻，加入適量71%的乙醇制軟材，用16目篩制粒，55℃熱風循環(huán)烘干，16目篩整粒。%的條件放置10天、%的條件放置5天后減重﹥5%，可能是水分使泡騰劑酸源和碳源發(fā)生酸堿中和反應所致，說明泡騰劑是濕度敏感制劑，具有較強的引濕性，因此必須密封貯存。 工藝驗證按照上述處方工藝，制備一批樣品（批號：061001），進行工藝驗證。FDA規(guī)定阿司帕坦的日允許使用量為50 mg/kg，歐盟規(guī)定的使用量為20 mg/kg。本試驗通過調整碳酸氫鈉和碳酸鈉與檸檬酸的比例，根據(jù)經驗值將碳酸氫鈉與碳酸鈉的配比定為15：20：1和25：1，以崩解時限和溶解后pH值為評價指標，采用正交試驗篩選最佳碳源和酸源的比例（表1～4）。2. 處方分析成 分作 用對乙酰氨基酚主藥無水枸櫞酸泡騰引發(fā)劑、pH調節(jié)劑碳酸氫鈉泡騰劑聚乙二醇6000潤滑劑聚維酮K30粘合劑無水碳酸鈉泡騰劑、pH調節(jié)劑阿司帕坦甜味劑檸檬香料香精硬脂酸鎂潤滑劑3. 處方依據(jù)、處方篩選及工藝研究過程 制劑中主藥含量的確定根據(jù)對乙酰氨基酚的臨床用量和市售制劑的規(guī)格，、。由于聚維酮既可溶于水，又可溶于乙醇，所以對于水敏、熱敏及易揮發(fā)藥物可用聚維酮作粘合劑，醇溶液作潤濕劑造粒，這樣既解決了藥物穩(wěn)定性問題，又降低了干燥溫度縮短了干燥時間。表7：不同制粒方法對成品質量的影響制備方法酸堿分別制粒酸堿混合后非水溶液制粒（乙醇濃度%）60708090對乙酰氨基酚含量（%）對氨基酚含量（%）崩解時限（s）89313928782由表中結果可知，采用酸堿分別制粒，以水制軟材制備的成品中對氨基酚的含量超標，說明可能在制備過程中，由于對乙酰氨基酚在濕潤的環(huán)境中暴露于空氣的時間過長，加之干燥的過程中，溫度和偏酸或偏堿的條件加速了水解過程，產生了較多的降解產物對氨基酚，使制劑質量不合格，因此不宜采用此法；而在酸堿混合制粒時，如果采用較低濃度的乙醇制備軟材，制得的制劑不僅降解產物含量相對較高，崩解時限也顯著延長，這很可能是因為酸堿在混合制軟