【正文】 圖11）。 美國藥典中純化水與注射用水熱原和微生物的區(qū)別種 類項(xiàng) 目純化水注射用水微生物100CFU/mL10CFU/100mL熱原不指定生產(chǎn)方法蒸餾離子交換反滲透其他適當(dāng)?shù)姆椒ㄕ麴s反滲透純化水與注射用水二者的區(qū)別還在于制水工藝，純化水的制備工藝可以有各種選擇，但各國藥典對注射用水的制備工藝均有限定條件，如美國藥典明確規(guī)定注射用水的制備工藝只能是蒸餾及反滲透，中國藥典則規(guī)定注射用水的生產(chǎn)工藝必須是蒸餾。制藥用水的生產(chǎn)采用連續(xù)的處理步驟，每一步均有其特殊的水質(zhì)控制要求，它必須達(dá)到設(shè)定的處理能力，此外，它還應(yīng)能保護(hù)其后道步驟的有效運(yùn)行。此外，貯罐的容量還應(yīng)保證有足夠量的儲備水，以便在進(jìn)行維修和出現(xiàn)某一故障時，能有序的將系統(tǒng)關(guān)閉。進(jìn)水管路至罐體邊緣應(yīng)留150~200mm距離，以方便安裝和拆卸。對于采用再循環(huán)的工藝用水系統(tǒng)，貯罐的設(shè)計應(yīng)包括在其內(nèi)部頂上設(shè)置的在線清洗用的噴淋球（立式貯罐）和橫向噴淋管（臥式貯罐），以確保貯罐所有的內(nèi)表面隨時處于濕潤狀態(tài)，用以控制工藝用水系統(tǒng)中的微生物。但如果貯水系統(tǒng)所在的房間高度不高，罐頂所處的空間有限，則應(yīng)選擇臥式貯罐。若貯罐是為熱貯存方式的工藝用水系統(tǒng)設(shè)置，則罐體可設(shè)置一層或兩層保溫絕緣材料：一層為礦棉（非石棉制品），另一層為現(xiàn)場成型聚酯材料。消毒殺菌的方法雖然都提供了除去細(xì)菌和微生物的能力，但這些方法中沒有哪一種能夠在多級水處理系統(tǒng)中除去全部細(xì)菌及水溶性的有機(jī)污染。②孢囊 。然而在制藥工藝應(yīng)用最廣的方法只是以催化分解為基礎(chǔ)的紫外線法。三、 紫外線消毒（1）紫外線殺菌的機(jī)理及規(guī)則紫外線殺菌的原理較為復(fù)雜，一般認(rèn)為它與對生物體內(nèi)代謝、遺傳、變異等現(xiàn)象起著決定性作用的核酸相關(guān)。而大腸桿菌則需1550μW①安裝位置 紫外線殺菌器的安裝位置一般離使用點(diǎn)越近越好，但也應(yīng)留有從一端裝進(jìn)或抽出石英套管和更換燈管的操作空間。⑤燈管周圍的介質(zhì)溫度 紫外線燈管輻射光譜能量與燈管管壁的溫度有關(guān)。否則就達(dá)不到預(yù)期的滅菌效果。與反滲透不同，超濾不是靠滲透而是靠機(jī)械法分離的，超濾過程同時發(fā)生三種情況：被分離物吸附滯留——被阻塞或截留在膜的表面，并實(shí)現(xiàn)篩分。因此去除熱原最有效的方法是蒸餾法。為滿足工藝過程的各種需要，制藥工藝過程的設(shè)計用水量是根據(jù)具體的藥品品種在生產(chǎn)工藝過程中的直接用水量和輔助過程間接用水量之和決定的。通常，按照全部用水點(diǎn)同時使用確定流量。雷諾根據(jù)以不同流體和不同管徑獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證明了支配流體流動形式的因素，除流體的流速q外，尚有流體流過導(dǎo)管直徑d、流體的密度ρ和流體的黏度ц。須注意，這個臨界值系與許多條件有關(guān)，特別是流體的進(jìn)入情況，管壁的粗糙度等。邊界層的厚度為Re數(shù)的函數(shù)。通常，直管段的壓力損失可用K=(m H2O/m)計算。制藥用水系統(tǒng)只是在對微生物的控制上，有其特殊的要求，而系統(tǒng)中采用的水處理設(shè)備均圍繞控制系統(tǒng)內(nèi)微生物的要求作相應(yīng)的處理。純蒸汽設(shè)備和蒸餾水機(jī)一樣，蒸餾器的換熱部分應(yīng)能夠防止冷卻水泄漏對純蒸汽產(chǎn)生的污染。由于源水中氯離子對金屬的氧化性，以及時間久了會使金屬的表面發(fā)生晶間腐蝕。軟化器的濾料采用鈉型陽離子樹脂。（13）混床離子交換裝置為了使經(jīng)過反滲透主機(jī)處理后的水質(zhì)達(dá)到電阻率≥2MΩ在這個例子中，采用了巴斯德滅菌器完成上述所需的定期消毒滅菌。（18）巴斯德滅菌器在整個水系統(tǒng)中，有兩處需要對微生物進(jìn)行特殊控制。（11）一級純化水泵（中間增壓泵）水系統(tǒng)的一級純化水泵應(yīng)設(shè)置高過熱保護(hù)器、壓力控制器、水量監(jiān)控器，以提高泵的壽命。因此，活性炭過濾器的罐體可采用玻璃內(nèi)襯PE膽的非金屬罐體，或不銹鋼內(nèi)襯橡膠罐體。加藥箱的材質(zhì)亦多為非金屬材料（如PE），計量泵的定量加藥應(yīng)與源水泵運(yùn)轉(zhuǎn)同步進(jìn)行。對于這些設(shè)備或零部件，注射用水系統(tǒng)的特殊要求與純化水系統(tǒng)相比較近乎于苛刻。 v ρ= 圖31閥門特殊的流量Kv的定義（3）管道阻力的計算方法根據(jù)管道的布置方式，制藥用水系統(tǒng)阻力計算的步驟略有區(qū)別，但無論系統(tǒng)為不循環(huán)管道系統(tǒng)或循環(huán)的管道系統(tǒng)，由于循環(huán)系統(tǒng)中通常是水回至貯罐內(nèi)，水泵本身并不能形成閉環(huán)路，因系統(tǒng)中通常是水回至貯罐內(nèi)，水泵本身并不能形成閉環(huán)路，因此，它們的計算方法是相同的。配管中流體的阻力，對于同一流量來說，管徑越大，阻力損失越小。按照上述對流速在管道內(nèi)部分布的描述可知，即使流體確為湍流，其接近管壁處仍可能存在一層滯流的邊界層。Re數(shù)值若大于2300，流體流動的狀態(tài)則開始轉(zhuǎn)變?yōu)橥牧鳌Ｍǔ?，流體的速度在管道內(nèi)部橫斷面的各個具體點(diǎn)上是不一樣的。工藝過程中最大用水量的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)藥品生產(chǎn)的全年產(chǎn)量，按照具體每一天分時用水量的統(tǒng)計情況來確定，確定用水量的過程中應(yīng)考慮所設(shè)置的工藝用水貯罐的調(diào)節(jié)能力。通過分析對每一個用水點(diǎn)注射用水的使用情況來確定。在制藥用水系統(tǒng)，實(shí)際使用的也是這兩種材料。由于熱原分子量越大，致熱作用就越強(qiáng)，因此利用微孔濾膜進(jìn)行除菌過濾時，客觀上可能會起到某些截留熱原的積極作用，但它不能作為去除熱原的可靠方法而單獨(dú)使用。例如，對于水流速度不超過250L/h的管路，以30W的低壓汞燈對1cm厚的水層滅菌時，滅菌效率可達(dá)90%；對2cm厚的水層的滅菌效率在73%；對3cm厚的水層滅菌效率為56%；對4cm厚的水層則下降到40%。此外，還應(yīng)注意保持穩(wěn)定的供電電壓，以保證獲得所需要的紫外線能量。因此，對紫外殺菌器的質(zhì)量要求主要有兩點(diǎn)：一是高的殺滅率，%；二是當(dāng)純水或高純變化的水通過該裝置后。在許多方面，作為消毒劑的臭氧和氯氣，它們的優(yōu)點(diǎn)是互補(bǔ)的。使用電解系統(tǒng)生產(chǎn)臭氧的主要優(yōu)點(diǎn)是：① 沒有離子污染；② 待消毒處理的水是用來產(chǎn)生臭氧的原料，因此沒有來自系統(tǒng)外部的其他污染；③ 臭氧在處理過程中一生成就被溶解，即可以用較少的設(shè)備進(jìn)行臭氧處理。應(yīng)當(dāng)指出，與次氯酸類消毒劑不同，臭氧的殺菌能力不受PH值變化和氨的影響，其殺菌能力比氯大6003000倍，它的滅菌、消毒作用幾乎是瞬時發(fā)生的。采用這一消毒手段的純化水系統(tǒng)，其微生物污染水平通常能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。貯罐上凡是可拆卸的零部件都應(yīng)設(shè)計為衛(wèi)生連接的方式，以便于防止污染即可拆卸部位應(yīng)不易貯存和滯留液體，不易造成死水段，以致使微生物容易滋生和繁殖。應(yīng)特別注意采取預(yù)防措施，確保有足夠的水流流過所有的供水點(diǎn)和回水管道，滿足工藝用水系統(tǒng)對微生物控制的特殊要求。排水管口可由貯罐底部接出，排水管道上應(yīng)安裝閥門，用于隔離貯罐內(nèi)外。為滿足產(chǎn)品的特殊需要，貯罐可以設(shè)置高純氮充氮保護(hù)功能，充氮量可自動調(diào)節(jié)，氮?dú)獠粩喑淙?，使貯罐內(nèi)部始終略為保持正壓。此外，在用水量不同時，貯罐需要以通氣（充氮或以空氣作動力學(xué)的補(bǔ)償）來保持適當(dāng)?shù)膲毫ζ胶?。國?nèi)注射用水均采用蒸餾法，這當(dāng)然與國內(nèi)反滲透器的質(zhì)量現(xiàn)狀有關(guān)。從制藥用水源水的選擇上，美國藥典有較大的靈活性，按其規(guī)定，注射用水可以由飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透制得，并不要求企業(yè)必須用純化水為源水來制備注射用水。仔細(xì)考慮這些因 工藝用水系統(tǒng)中設(shè)置貯罐與否的比較貯 罐 系 統(tǒng)優(yōu) 點(diǎn)缺 點(diǎn)① 提供空氣隔離，以最大限度地減少熱注射用水源的后續(xù)污染；② 通過讓熱的注射用水進(jìn)水流均勻流入貯罐，最大限度地減少注射用水冷卻器的容量；③ 可滿足理想的注射用水高峰用量，以適應(yīng)生產(chǎn)方案需要；④ 系統(tǒng)壓力通過正壓點(diǎn)日常排泄或熱水消毒而釋放；⑤ 與無水箱系統(tǒng)相比，操作條件更易維持，潛在問題也更易控制；⑥ 通過分散閥門和噴球之間的壓力降來清除用水點(diǎn)壓力控制閥的氣蝕① 貯藏、過濾器等的資金投入增加；② 與無貯罐系統(tǒng)比較，所涉及到的消毒蒸汽量更多；③ 如果系統(tǒng)每天排水，注射用水潛在的損耗會比無貯罐環(huán)路系統(tǒng)更大無 貯 罐 系 統(tǒng)① 資金投入較少（無貯罐、無過濾器）；② 因是“完全焊接管”系統(tǒng)，殺菌效果更好的感覺增加；③ 如果系統(tǒng)每天排放，注射用水潛在的損失會比貯罐系統(tǒng)更少① 可能會因無注射用水貯罐而不能滿足常溫系統(tǒng)的峰值要求；② 在熱水狀態(tài)時注射用水會熱膨脹，除了在沖洗排泄時以外，任何地方都得不到消毒緩解；③ 隔離空氣比貯存水箱系統(tǒng)更困難；④ 與貯罐系統(tǒng)相比，壓力更難管理和控制素，確定恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，對制藥用水系統(tǒng)的建造成本以及系統(tǒng)的成功使用都會有明顯影響，而制藥用水系統(tǒng)的所謂成功，就是能夠以一個較小的處理系統(tǒng)來滿足工藝用水的高峰要求，并且使用水量調(diào)控方便，容易保持工藝要求的用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。在國外，不僅注射用水系統(tǒng)設(shè)置在線滅菌，不少純化水系統(tǒng)也設(shè)置了在線滅菌設(shè)備，為確保對系統(tǒng)的安全運(yùn)行創(chuàng)造必要的條件。當(dāng)貯罐內(nèi)水位達(dá)到高水位時，純化水停止生產(chǎn)，自動轉(zhuǎn)入內(nèi)循環(huán)程序；一旦水位下降時，純化水系統(tǒng)又轉(zhuǎn)入正常運(yùn)行。工藝用水系統(tǒng)中單個貯罐的最大體積往往受廠房設(shè)施中有效空間的限制。二、 貯罐的材料及制造要求與制藥用水接觸的貯罐罐體材料應(yīng)采用耐腐蝕、無污染、無毒、無味、易清洗、耐高溫的材料制造。所采用的設(shè)備為多效巴氏消毒器，以節(jié)約能源。在水中的溶解度是氧氣的10倍。含有1%4%（質(zhì)量比）臭氧的空氣可用于水的消毒處理。如果有機(jī)物含量很高時，臭氧的消耗量將會升高，其消毒能力則下降，因?yàn)槌粞鯇⑹紫认脑谟袡C(jī)物上，而不是殺滅細(xì)菌方面。當(dāng)紫外線照射量加大后，每單位劑量的紫外線的增量，并不殺死一定數(shù)目的細(xì)菌，而是殺死當(dāng)時還活著的細(xì)菌中間某一特定百分?jǐn)?shù)的細(xì)菌。紫外燈的燈管是石英套管，這是由于石英的污染系數(shù)小，耐高溫，%以上，但石英價格較貴，質(zhì)脆、易破碎。④燈管功率 燈管實(shí)際點(diǎn)燃功率對殺菌效率影響很大。應(yīng)盡量減少燈的啟閉次數(shù)，燈每開關(guān)1次，將減少3h的使用壽命。超過濾微孔濾膜過濾有某種去除熱原的功效。從表中可以看出，反滲透膜只允許1nm以下的無機(jī)離子為其主要分離對象，故有良好的除鹽作用，而超濾、微孔膜過濾并無除鹽性能。配管系統(tǒng)中如有積水，還必須設(shè)置積水排泄點(diǎn)和閥門。因此，用水點(diǎn)的用水情況很難簡單地確定。這些區(qū)別給制藥用水系統(tǒng)流體動力條件的設(shè)計與安裝帶來了一系列意義深刻的變化：例如，為控制管道系統(tǒng)內(nèi)微生物的滋留，減少微生物膜生長的可能性等。s / m2) =(m)0(kg)0(s0)式中所有單位全可消去，所剩下的為決定流體流動類型的數(shù)值。當(dāng)流體處于湍流狀態(tài)時，曲線形狀與拋物線相似，但頂端稍寬。（1）確定輸水管徑在求得軸測圖中各管段的設(shè)計秒流量后，根據(jù)下述水力學(xué)公式計算和控制流速，選擇管徑： di=(Qg/υ)1/2式中di——管道的內(nèi)徑，m；Qg——各管段的設(shè)計秒流量，m3/s；υ——管內(nèi)流速，m/s。1000式中Σр——系統(tǒng)管道壓力損失；Σξ——管接頭阻力之和；υ——管道內(nèi)部流動速度，m/s；g——重力加速度， m/s2；ρ——液體密度，kg/m3。對注射用水系統(tǒng)設(shè)備的特殊要求與純化水系統(tǒng)的要求類似，并且更為嚴(yán)格。（2） 源水泵可采用普通