【正文】 素 兩性霉素 B 兩性霉素 B含脂制劑 ? 唑類：咪唑類 咪康唑 三唑類 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 ? 棘白菌素類 : 卡泊芬凈 米卡芬凈 ? 氟胞嘧啶 : 氟胞嘧啶 ? 其他 灰黃霉素、特比奈芬 兩性霉素 B ①適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的 IFI 患者； ②藥代動(dòng)力學(xué)：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。 ④注意事項(xiàng)：長期治療者注意肝功能。 ②藥代動(dòng)力學(xué)：蛋白結(jié)合率 99%，血漿半衰期為 2030 小時(shí)。輸注速率不得超過每小時(shí) 3mg/kg，在 1～ 2h內(nèi)輸完。 新型水溶性棘白菌素類脂肽，它對(duì)念珠菌屬和曲霉菌屬引起的深部真菌感染有廣譜抗菌作用，對(duì)耐唑類藥物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隱球菌、毛孢子菌屬、鐮孢屬或結(jié)合菌。g/ml I 400～ 800 mg/d 1632181。 (E級(jí) ) 肝功能不全時(shí)藥物的選擇 ? 唑類藥物轉(zhuǎn)氨酶輕度升高可在密切監(jiān)測肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常 5 倍以上應(yīng)考慮停藥 ? 卡泊芬凈在輕度肝功能障礙 (ChildPugh 5～ 6分 )時(shí)不需減量，中度肝功能障礙 (ChildPugh7～ 9分 )時(shí)需減量至35mg/d，若存在重度肝功能障礙應(yīng)考慮進(jìn)一步減量或停藥。 伏立康唑與兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽相比，肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性 ,伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，停藥后多可恢復(fù)。 ? 其用于治療食管念珠菌病的推薦劑量為 150 mg /d，預(yù)防造血干細(xì)胞移植患者的念珠菌感染的推薦劑量為50mg/d。 ?食道和口腔念珠菌病。 ②藥代動(dòng)力學(xué)：口服迅速，幾乎完全吸收，蛋白結(jié)合率低，組織分布廣泛，經(jīng)腎臟以原形消除，血漿半衰期為 小時(shí)。 20年應(yīng)用對(duì)氟康唑的特點(diǎn) 伊曲康唑 三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌，對(duì)鐮刀霉活性較低，對(duì)接合菌感染無效。 氟康唑 ①適應(yīng)證：深部念珠菌病、急性隱球菌性腦膜炎、侵襲性念珠菌病的預(yù)防和治療。 ICU侵襲性真菌感染預(yù)治療 白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對(duì)氟康唑敏感，同時(shí)也可以選擇其它唑類、棘白菌素類等藥物； 光滑念珠菌和克柔念珠菌因?yàn)閷?duì)氟康唑有不同程度的耐藥，治療時(shí)不應(yīng)首選氟康唑，而應(yīng)選擇伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬凈和兩性霉素 B及其含脂質(zhì)體等 大部分侵襲性曲霉感染的患者多為擬診或臨床診斷，少數(shù)患者能確診。 預(yù)防治療應(yīng)持續(xù)到完全的免疫抑制劑治療結(jié)束 ,或持續(xù)到免疫抑制劑狀態(tài)已出現(xiàn)緩解 . ICU侵襲性真菌感染預(yù)防 ?推薦意見 4： 對(duì)于 ICU 中無免疫抑制的患 者一般不進(jìn)行抗真菌藥物預(yù)防治療。 臨床特征 念珠菌與曲霉菌 侵襲性感染的臨床表現(xiàn)比較 臨床表現(xiàn) 念珠菌 曲霉菌 發(fā)熱 ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ 多發(fā)性關(guān)節(jié)炎 ＋＋ － 血尿素氮 ＋＋ － 皮膚損害 ＋＋ － 肝損害 ＋＋ 罕見 竇道 － ＋＋ 呼吸系統(tǒng) －（實(shí)變，胸水多） ＋＋＋（空洞多） CNS 稀少 ＋＋ John R. Wingard, IDSA, 2022 臨床特征 ：存在相應(yīng)部位感染的特殊影像學(xué)改變的證據(jù)。 危險(xiǎn)（宿主）因素 ③ 滿足上述在無免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病患者中所列的任一條危險(xiǎn)因素。 ICU侵襲性真菌感染的診斷 ? 重癥患者 IFI的診斷分 3個(gè)級(jí)別，即確診、臨床診斷、擬診； ? IFI的診斷一般由危險(xiǎn)（宿主）因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)四部分組成； ? 組織病理學(xué)仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 ICU侵襲性真菌感染發(fā)病率 ICU患者 IFI的發(fā)病率不斷增加，約占醫(yī)院獲得性感染的 8～ 15% ?器官移植患者真菌感染發(fā)病率為 20%～ 40% ?艾滋病患者真菌感染的可能性高達(dá) 90% ICU侵襲性真菌感染病原菌 引起 IFI的病原體可分為兩類： ? 真性致病菌僅由少數(shù)致病菌組成，主要包括組織胞漿菌和球孢子菌，可侵入正常宿主，也常在免疫功能低下病人中引起疾病 ? 條件致病菌主要包括念珠菌和曲霉，多侵犯免疫功能受損的宿主。 （ 3）中樞神經(jīng)感染 ：腦膜炎、腦膜腦炎、腦膿腫等。 真菌（ Fungus） 真菌 細(xì)菌 細(xì)胞 真核細(xì)胞 原核細(xì)胞 細(xì)胞核 有 ， 還有核仁 、 核膜 擬核 ， 無核仁 、核膜 細(xì)胞器 有 只有核糖體 細(xì)胞壁 無肽聚糖 ， 由多糖 （ 75%）與蛋白質(zhì) （ 25%） 有肽聚糖 對(duì)青霉素或頭孢菌素敏感 不敏感 敏感 細(xì)胞膜 含固醇 不含固醇 大小 ， 復(fù)雜程度 比細(xì)菌大幾倍至幾十倍 ， 結(jié)構(gòu)復(fù)雜 小 ， 簡單 真菌的生物學(xué)性狀 單細(xì)胞真菌： 圓形或卵圓形 酵母菌 (yeast) 多細(xì)胞真菌： 菌絲和孢子 絲狀菌 交織成團(tuán) 或霉菌 (mold) 二相性 hypha spore 一、形態(tài)與結(jié)構(gòu) 二相性 (dimorphic) 多細(xì)胞真菌 形態(tài) spore hypha hypha 有隔菌絲 多數(shù)致病性真菌 無隔菌絲 營養(yǎng)菌絲 氣生菌絲 生殖菌絲 在環(huán)境適宜情況下由孢子長出芽管，逐漸延長呈絲狀，稱菌絲 菌絲形態(tài)有助于鑒別 !! 表 211 真菌孢子與細(xì)菌芽胞的區(qū)別 區(qū)別要點(diǎn) 真菌孢子 細(xì)菌芽胞 大小 大 小 產(chǎn)生數(shù)目 一條菌絲可產(chǎn)生多個(gè) 一個(gè)細(xì)菌只產(chǎn)生一個(gè) 形成部位 可在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外 只在細(xì)胞內(nèi) 對(duì)熱抵抗力 不強(qiáng)， 69～ 70℃ 短時(shí)死亡 強(qiáng)大， ℃15 ～30min 細(xì)胞核 真核 原核 作用 是最重要的繁殖方式 非繁殖方式 二、培養(yǎng)特性 ： 沙保氏培養(yǎng)基 (Sabouraud‘s smedium 含 4%葡萄糖 ， %蛋白胨） 2. ～ ： 22～ 28℃ ，深部真菌： 37℃ 。 （ 2）菌落特征：類酵母型 （圖示） （ 3）玉米 粉培養(yǎng)基： 厚膜孢子 （圖示） （ 4）血清： 37℃1 3小時(shí)形成芽管 （圖示） 注： 假菌絲和厚膜孢子 有助于鑒定。 外源性：致病性強(qiáng)，常引起慢性肉芽腫樣炎癥、潰瘍和壞死。 ? 卡氏肺孢子菌的分類學(xué)地位，迄今仍有爭議 ,卡氏肺孢子菌與真菌有 60%的相似性 , 而與原蟲有20%的相似性 ICU侵襲性真菌感染病原菌 ） ? 侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá) 30%～ 60% ? 念珠菌血癥的粗病死率甚至高達(dá) 40%～ 75% ? 其中光滑念珠菌和熱帶念珠菌感染的病死率明顯高于白念珠菌等其它念珠菌。 b、心臟移植伴有下列危險(xiǎn)因素： 再次手術(shù)、 CMV 感染、移植后需要透析、病區(qū)在 2 個(gè)月內(nèi)曾有其他患者發(fā)生侵襲性曲霉感染等。 較典型的 X線表現(xiàn)： 支氣管肺炎型 —— X線特點(diǎn)：密度高、界限相對(duì)清、沿支氣管分布 肺炎型 —— X線特點(diǎn)：密度高、界限相對(duì)清、支氣管充氣征陽性、 以胸膜為基底 念珠菌?。ㄩ_胸活檢證實(shí)） 新近出現(xiàn)的邊界清楚的結(jié)節(jié)病灶（無 Halo sign） 小結(jié)節(jié)型 —— X線特點(diǎn)：多發(fā)、靠外下、界清 間質(zhì)型 粟粒型 胸膜炎型 —— 念珠菌感染的其他臨床表現(xiàn) ?各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱 ?病原體不明的發(fā)熱 ?粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱 ?鵝口瘡 , 食道炎 , 陰道炎 (危重病人 ) ?非典型的肺部侵潤 ?原因不明的肝功能障礙 ?不明原因的精神或神志障礙 ?眼內(nèi)炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎 ?干咳、血痰 ?發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛 ‘Halo sign ‘月暈征’ ’ （占 %） Herbrecht, Denning et al, NEJM 2022。 (E級(jí) ) 推薦意見 2：預(yù)防侵襲性真菌感染需要加強(qiáng)對(duì) ICU 環(huán)境的監(jiān)控。（ C級(jí)） ICU侵襲性真菌感染預(yù)治療 ?對(duì)有高危因素的患者 ,應(yīng)開展連續(xù)監(jiān)測 ,包括每周兩次胸部攝片 ,CT掃描 ,真菌培養(yǎng)及真菌抗原監(jiān)測 ,如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果 ,立即開始抗真菌治療 ,即搶先治療 . ?其意義在于盡可能降低不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療所致的不必要的抗真菌藥物使用 ,降低真菌耐藥及醫(yī)療花費(fèi)增加的可能性 . ?搶先治療有賴于臨床醫(yī)生的警覺性及實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的進(jìn)步 . ICU侵襲性真菌感染預(yù)治療 針對(duì)的是確診 IFI 的患者 。 氟康唑 三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬（主要為白念珠菌，對(duì)光滑念珠菌的活性逐步降低，對(duì)克柔念珠菌幾乎無活性）和隱球菌屬，對(duì)曲霉感染無效。 對(duì)白念無耐藥發(fā)展趨勢 ， 甚至有一定程度降低 。 ?藥物廣泛分布于各器官組織，腦脊液濃度可達(dá)血液濃度的 50％ ?100％。 ④注意事項(xiàng)：中度至重度腎功能不全患者慎重經(jīng)靜脈給藥 伏立康唑 幾乎所有的念珠菌敏感 Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2022。 米卡芬凈 ? 是一類新型水溶性棘白菌素類脂肽 ,目前主要用于念珠菌屬和曲霉菌屬所致的深部真菌感染。 兩性霉素 B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒性無明顯差異。 血液透析時(shí)抗真菌藥物的應(yīng)用 ? 兩性霉素 B含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過時(shí)不需調(diào)整劑量； ? 氟康唑蛋白結(jié)合率低，每次透析后常規(guī)劑量給藥一次； ? 伊曲康唑的蛋白結(jié)合率 99%，故血液透析時(shí)伊曲康唑給藥劑量不變； ? 伏立康唑主要在肝臟代謝，血液透析和血液濾過時(shí)不需調(diào)整劑量； ? 卡泊芬凈主要在肝臟代謝，血液濾過和血液透析時(shí)亦無需調(diào)整劑量。 米卡芬凈 100mg Qd Pappas PG et al. Clinical Infectious Diseases 2022。主要的不良反應(yīng)是肝功能異常 ,但發(fā)生率并不高。 伏立康唑 三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，對(duì)接合菌 (毛霉、根霉 )無活性。輸注時(shí)間不得少于 1小時(shí)；后序貫使用口服液， 200mg每天 2次。 器官移植，粒細(xì)胞減少：預(yù)防使用， 50150mg/day。在腎功能顯著下降的情況下應(yīng)予以減量、并應(yīng)避免與其它腎毒性藥物合用。 （ 4） 延遲治療可明顯增加死亡率 。 血液標(biāo)本真菌抗體測定作為疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測指標(biāo)有臨床意義，但不能用于早期診斷。 ?隱球菌感染比例上升， 肺隱球菌病 (％ ) 肺孢子菌病 (4． 8％ ) 肺毛霉病 (%） ?重癥病例日益增多 （ 19982022 10城市 16個(gè)中心 474例） 中華結(jié)核呼吸雜志 （ 2 ）： 8690 侵襲性真菌病病死率 30％ ~80％ 侵襲性真菌病病死率的演變 曲菌 白念 ?念珠菌屬仍然是侵襲性真菌病 最常見的病原真菌 ?侵襲性念珠菌病的歸因病死率高達(dá) 47% 念珠菌病處理臨床實(shí)踐指南 IDSA 2022 Pappas PG et al. Clinical Infectious Diseases 2022。 b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持續(xù)定植。 ICU侵襲性真菌感染病原菌 致病性接合菌 ?接合菌可引起接合菌病