【正文】 避免 GR未活化時與靶基 因 DNA發(fā)生反應(yīng) GR未活化時與大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合 CBG：皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白； S：糖皮質(zhì)激素 ； R：糖皮質(zhì)激素受體；R*：激活的糖皮質(zhì)激素受體； HSP：熱休克蛋白； IP：免疫親和素 R R IP IP S IP HSP70 HSP90 R* R* 激素 受體 二聚體 （ 激活 ） R* R* DNA GRE 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體 （ RNA聚合酶等） pre mRNA mRNA 生物效應(yīng) 功能蛋白 細(xì)胞漿 細(xì)胞核 編輯 （ 不穩(wěn)定 ） CBG IP IP S S S S S S S 糖皮質(zhì)激素（ GCS）基本作用模式 — 誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白脂皮素 1的生成 正性影響 — 誘導(dǎo)其他多種炎癥抑制蛋白的合成 正性影響 — 抑制某些酶 (NOS、 COX2 )的基因表達(dá) 負(fù)性影響 GCs基因效應(yīng)抗炎具體表現(xiàn)為 ? 對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 ? 抑制細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá) 負(fù)性影響 ? 誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡 PLA2 一 GCS 脂皮素 ↑ 花生四烯酸 LTPG PAF 炎癥反應(yīng) 磷脂 COX LO ? 特點： 起效迅速，對轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成抑制藥不敏感 。 ? 嚴(yán)重急性感染 嚴(yán)重感染或炎癥 ? 抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥： 對某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴(yán)重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應(yīng)用 GC，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。為防治骨質(zhì)疏松 宜補充維生素 D，鈣鹽和蛋白同化激素等。去氧皮質(zhì)酮潴鈉作用只有醛固酮的1~3%. 藥理作用 與遠(yuǎn)曲小管內(nèi)受體結(jié)合 醛固酮潴鈉排鉀的機制－基因效應(yīng) 轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核 作用于染色質(zhì) DNA 引起特異 mRNA的合成 生成醛固酮誘導(dǎo)蛋白質(zhì) AIP AIP使上皮鈉通道開放頻率及開放數(shù)目增加 促進(jìn)腎小管細(xì)胞膜對鈉離子的重吸收 臨床應(yīng)用 ? 與氫化可的松合用作為替代療法，治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。 4. ↓ 降糖藥的療效。肋骨與及脊椎骨具 有高度的梁柱結(jié)構(gòu)，通常受影響最嚴(yán)重。但必須在有效、足量抗菌藥物治療感染的前提下，給予 GCs進(jìn)行輔助治療 。 因為蛋白質(zhì)是組織創(chuàng)傷修復(fù)的主要因素 ?基因效應(yīng) – 經(jīng)典甾體激素作用原理：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) . GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的 GR相結(jié)合后，影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng) 。 藥理作用與機制 藥理作用與機制 一、 生理效應(yīng)與對物質(zhì)代謝的影響 二、允許作用 三、抗炎作用 四、免疫抑制與抗過敏作用 五、抗休克作用 六、其他作用 一、 生理效應(yīng)與對物質(zhì)代謝的影響 糖代謝： ↑血糖 ↑ 糖原異生 ↓ GS的分解 血糖 ↑ ↓ 組織對 GS的利用 長期大量應(yīng)用有加重或誘發(fā)糖尿病傾向 蛋白質(zhì)代謝：分解 ↑ 合成 ↓ ↑皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解 ↓蛋白質(zhì)合成 負(fù)氮平衡 生長減慢、消瘦、皮膚變薄、淋巴 組織萎縮、傷口愈合延緩等 脂肪代謝：分解 ↑ 合成 ↓ 短期無明顯影響 ， 長期大劑量使用可激活脂酶 ， 促使皮下脂肪分解 、 重新分布 ， 血漿膽固醇 ↑ 核酸代謝：影響敏感組織中的核酸代謝 可誘導(dǎo)某種特殊的 mRNΑ 合成，表達(dá)出抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運 功能的蛋白質(zhì)，從而使細(xì)胞合成代謝 ↓分解代謝 ↑ 水和電解質(zhì)代謝： 影響較弱 ， 但也有一定保鈉排鉀作用 。 ? 表現(xiàn)： 對 ACTH負(fù)反饋機制 抗過敏作用 ? 快速效應(yīng)的可能機制： 非基因的生化效應(yīng)：細(xì)胞能量代謝的直接影響 細(xì)胞膜類固醇受體 細(xì)胞質(zhì)受體的受體外成分介導(dǎo)的信號通路： HSP90 進(jìn)一步激活某些信號傳導(dǎo)通路。 ? 過敏性疾病 一般應(yīng)用腎上腺受體激動藥、抗組胺藥。 6. 糖尿病 7. 其他 神經(jīng)精神異常 ,白內(nèi)障和青光眼 ? 由雄激素衍生出的一系列人工合成類固醇化合物，是一類外源性的以蛋白同化作用為主的甾體激素。 ? 替代療法的同時，每日需補充食鹽 6～10g。 3. 低鉀：與利尿藥合用時應(yīng)注意補鉀。 5. 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 ◇ 與 GC促進(jìn)蛋白分解、抑制其合成、抑制成骨細(xì) 胞活性、增加鈣、磷排泄有關(guān) ◇ 骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折是各種年齡患者應(yīng) 用 GC治療中嚴(yán)重的合并癥。其目的在于迅速消除機體的過度炎癥反應(yīng)，減輕癥狀，以防止心、腦等重要器官的嚴(yán)重?fù)p害，爭取時間以利于抗菌藥物控制感染，從而幫助患者渡過危險期。使用前應(yīng)用足量的抗生素。 長期大量應(yīng)用形成向心性肥胖 ? 應(yīng)激狀態(tài)下 、 大量糖皮質(zhì)激素釋放 。 快速反應(yīng)：包括非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)和生化效應(yīng) 受體外成分介導(dǎo)的信號通路 快速效應(yīng) GC抗炎作用機制總結(jié) GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi) GCS受體 (GR)結(jié)合 ,使 HSP90釋放 ,GR活化 , GCSGR復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)與 DNA上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件 (nGRE或 +GRE)結(jié)合 ,通過增加或減少基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎