【正文】 ? 在線清潔的 SOP中未描述清潔劑的溫度、流速和清洗時間。 取樣方法的特殊性187。L3=最大可允許進入后續(xù)產(chǎn)品的殘留總量以及稀釋因子L3：取樣棉簽中所允許的最大殘留量已經(jīng)殘留回收率187。 棉簽取樣– 間接取樣187。 取樣量187。制定驗證方案檢驗方法驗證（ L1*（ LDR）） *SS*SRSES日治療劑量（ TD）乘以安全因子（ SF）==營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標準residue.清潔合格標準 5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準：levelsthe ”ondosagesomethodsCLEANING份可作為清潔參照物 分析方法的 驗證（ 5） 專 屬性 專 屬性系指在其他成分 (如： 雜質(zhì) 、降解 產(chǎn) 物、相似物等 )存在下，分析方法能準確 測 出被 測 物的特性。取 樣 方法和取 樣 點的確 認（ 2） 取 樣 點的確 認 通常不可能擦拭 設備 的全部表面，因此 應該選擇設備 的最差區(qū)域作 為 取 樣 點。l 淋洗法 樣 品可 對 沖洗液直接 檢測 也可 對 沖洗液做稀 釋 后檢測 ；無 論 直接 檢測還 是稀 釋檢測 都 應 在接到 樣 品后首先將樣 品同空白溶 劑 做 視覺檢查 ，確定是否有 顏 色差異和異物存在；如果有上述 現(xiàn) 象 發(fā) 生，可直接判定 樣 品不合格。、淋洗（用符合藥典標準的水、固定的方法和固定的時間） 再驗證制訂?? 目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設備投入使用之前完成。validated.noncontactfor點? 從歷史上看， FDA關注的重點是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。DH? 有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在 2小時前幼兒注射過青霉素鈉。productparts.Cleaning另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品的設備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設備清潔確認的可接受標準。方案準備階段 培訓 變更管理 制定清潔規(guī)程 3? 清潔規(guī)程的要點 淋洗液取 樣 方法的 驗證 ：取 樣 方法和取 樣 點的確 認 這 些區(qū)域 應 在清 潔難 度和殘留水平方面代表著 對 清 潔規(guī) 程最大程度的挑 戰(zhàn) ，例如料斗的底部、 槳 拌 槳槳葉底部和 閥門 的周 圍 。 評 價空白溶 劑 、分析系 統(tǒng) 、棉 簽 本身是否有干 擾 ； 通常采用的 驗證 方法 為 ： 進針 空白溶 劑評 價溶 劑 干 擾、 進樣 量 為 0評 價系 統(tǒng) 干 擾 、 進針 棉 簽 浸泡的溶 劑評 價棉 簽干 擾 。最 難 清洗物 選擇? 毒性? 在清洗溶 劑 中的溶解度? 已知 難 于清洗，如 對設備 表面材 質(zhì) 有一定附著力 ? 包含色料、芳香 劑 或 矯 味 劑 的 產(chǎn) 品 ? 設備 的生 產(chǎn) 量（生 產(chǎn)頻 率高的 產(chǎn) 品相 應 的清洗 頻 率也高）? 清洗 過 程中如果使用清洗 劑 ， 則 其殘留物也 應視為標記 物最 難 清洗物 選擇 示例產(chǎn) 品名稱 毒性 溶解性已知的清洗問題顏 色香味與味道 產(chǎn) 量A 10ug/cm3 易溶 無 無 10%B 40ug/cm3 溶解 無 無 20%C 50ug/cm3 溶解 無 無 50%D 50ug/cm3 微溶 有 有 20%最 難 清洗物 選擇 示例?從活性成分的毒性來 講 ， A的毒性最大，其他依次為 B, C, D.?從溶解性方面來 講 ， D產(chǎn) 品屬于微溶。方法檢驗的限度標準。fordueformthe清潔合格標準 3? 換言之– 企業(yè)應根據(jù)其生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。literaturesuch可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標準是從三個方面來確定的；v2g最低日治療劑量的1/1000，指 A產(chǎn)品最大日制劑量時，允許 B的殘存量2片50mg5g條件同上，如設備接觸表面積為 5m2,5g247。=BS產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長設備鏈的內(nèi)表面積按擦拭面積為 100cm2，計算每個棉簽的殘留限度A B CA 目視潔凈 150ug/100cm2 330ug/100cm2B 500ug/cm2 目視潔凈 667ug/100cm2C 1250ug/100cm2 500ug/100cm2 目視潔凈清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品清洗 驗證 的 維護 樣品容器187。 沖洗溶劑取樣187。 生產(chǎn)設備的的清潔過程能力? 最難清潔區(qū)域? 設備清潔能力的歷史狀況? 分析方法的檢查限度（理論上應大于檢測限度的 1 log）? 應低于目檢限度187。L2*(SS/SES)*SR/V 分析方法的特殊性187。? 清洗規(guī)程中描述使用 70L的 統(tǒng)但是驗證時驗證的是使用 80L的 個系統(tǒng)。? 用戶手工清潔的設備沒有清潔 SOP。 取樣位置的特殊性187。 同標簽一樣進行計算187。 限度的設定需考慮產(chǎn)品、潛在的殘留可能進入使用同一設備生產(chǎn)的產(chǎn)品中，產(chǎn)品的殘留將在產(chǎn)品中被稀釋L1：人體最大可允許的殘留量L2: 避免可能的風險控制清潔驗證文件檢查要點（ 7）? 化學取樣– 直接取樣187。 取樣方法187。要求：包括取樣和檢驗方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于 50％。LDR=BS（產(chǎn)品組中批量） /HDD（最大日服用劑量）的最小值 活性物質(zhì)對人體無顯著影響水平值方法 2： 2023mg4片 visibleactivityin? 那是不切實際的，因為原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的。basedfinisheddoorOF一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有 通常 檢測 限是指信噪比 為 3:1時 被分析物的 濃 度，定量限是指信噪比 為 10:1時 被分析物的 濃 度。l法 規(guī) 部 門 強 力不推薦使用此法，原因如下：l 無人能確保殘留均勻地 遺 留在 設備 整個表面；l 較 大 顆 粒的殘留不能均勻地分散到模 擬 物料中。分 別 按照微生物 檢驗樣 品和化學 檢驗樣 品的取 樣規(guī) 程收集清 潔 程序最后一步淋洗即將 結(jié) 束 時 的水 樣 。清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）? 4日常監(jiān)控驗證方案?開發(fā)階段 ? 目檢需要在設備干燥的條件下進行，檢查應有適當?shù)挠涗?。betoprocedures? 受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染? 參考材料重 孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。contactTheintervals … 企業(yè)的規(guī)程中，應有詳細的目檢要求 (如目檢位置，適當?shù)恼彰?)和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說明。方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段? 裝配：按說明書、示意圖要求裝配? 干燥：明確方式和參數(shù)? 檢查：符合設定標準，包括目檢? 貯存：保持設備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) 通常 設備 的取 樣 清 潔驗證 中如何確定合適取 樣 方