【正文】 ? 在線清潔的 SOP中未描述清潔劑的溫度、流速和清洗時(shí)間。 取樣方法的特殊性187。L3=最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的殘留總量以及稀釋因子L3：取樣棉簽中所允許的最大殘留量已經(jīng)殘留回收率187。 棉簽取樣– 間接取樣187。 取樣量187。制定驗(yàn)證方案檢驗(yàn)方法驗(yàn)證（ L1*（ LDR）） *SS*SRSES日治療劑量（ TD）乘以安全因子（ SF）==營(yíng)養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測(cè)方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn)residue.清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)：levelsthe ”ondosagesomethodsCLEANING份可作為清潔參照物 分析方法的 驗(yàn)證（ 5） 專 屬性 專 屬性系指在其他成分 (如： 雜質(zhì) 、降解 產(chǎn) 物、相似物等 )存在下，分析方法能準(zhǔn)確 測(cè) 出被 測(cè) 物的特性。取 樣 方法和取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn)（ 2） 取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn) 通常不可能擦拭 設(shè)備 的全部表面，因此 應(yīng)該選擇設(shè)備 的最差區(qū)域作 為 取 樣 點(diǎn)。l 淋洗法 樣 品可 對(duì) 沖洗液直接 檢測(cè) 也可 對(duì) 沖洗液做稀 釋 后檢測(cè) ；無(wú) 論 直接 檢測(cè)還 是稀 釋檢測(cè) 都 應(yīng) 在接到 樣 品后首先將樣 品同空白溶 劑 做 視覺檢查 ，確定是否有 顏 色差異和異物存在；如果有上述 現(xiàn) 象 發(fā) 生，可直接判定 樣 品不合格。、淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間） 再驗(yàn)證制訂?? 目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設(shè)備投入使用之前完成。validated.noncontactfor點(diǎn)? 從歷史上看， FDA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。DH? 有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在 2小時(shí)前幼兒注射過(guò)青霉素鈉。productparts.Cleaning另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設(shè)備清潔確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。方案準(zhǔn)備階段 培訓(xùn) 變更管理 制定清潔規(guī)程 3? 清潔規(guī)程的要點(diǎn) 淋洗液取 樣 方法的 驗(yàn)證 ：取 樣 方法和取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn) 這 些區(qū)域 應(yīng) 在清 潔難 度和殘留水平方面代表著 對(duì) 清 潔規(guī) 程最大程度的挑 戰(zhàn) ，例如料斗的底部、 槳 拌 槳槳葉底部和 閥門 的周 圍 。 評(píng) 價(jià)空白溶 劑 、分析系 統(tǒng) 、棉 簽 本身是否有干 擾 ； 通常采用的 驗(yàn)證 方法 為 ： 進(jìn)針 空白溶 劑評(píng) 價(jià)溶 劑 干 擾、 進(jìn)樣 量 為 0評(píng) 價(jià)系 統(tǒng) 干 擾 、 進(jìn)針 棉 簽 浸泡的溶 劑評(píng) 價(jià)棉 簽干 擾 。最 難 清洗物 選擇? 毒性? 在清洗溶 劑 中的溶解度? 已知 難 于清洗，如 對(duì)設(shè)備 表面材 質(zhì) 有一定附著力 ? 包含色料、芳香 劑 或 矯 味 劑 的 產(chǎn) 品 ? 設(shè)備 的生 產(chǎn) 量（生 產(chǎn)頻 率高的 產(chǎn) 品相 應(yīng) 的清洗 頻 率也高）? 清洗 過(guò) 程中如果使用清洗 劑 ， 則 其殘留物也 應(yīng)視為標(biāo)記 物最 難 清洗物 選擇 示例產(chǎn) 品名稱 毒性 溶解性已知的清洗問(wèn)題顏 色香味與味道 產(chǎn) 量A 10ug/cm3 易溶 無(wú) 無(wú) 10%B 40ug/cm3 溶解 無(wú) 無(wú) 20%C 50ug/cm3 溶解 無(wú) 無(wú) 50%D 50ug/cm3 微溶 有 有 20%最 難 清洗物 選擇 示例?從活性成分的毒性來(lái) 講 ， A的毒性最大，其他依次為 B, C, D.?從溶解性方面來(lái) 講 ， D產(chǎn) 品屬于微溶。方法檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。fordueformthe清潔合格標(biāo)準(zhǔn) 3? 換言之– 企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。literaturesuch可見，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來(lái)確定的；v2g最低日治療劑量的1/1000，指 A產(chǎn)品最大日制劑量時(shí)，允許 B的殘存量2片50mg5g條件同上，如設(shè)備接觸表面積為 5m2,5g247。=BS產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長(zhǎng)設(shè)備鏈的內(nèi)表面積按擦拭面積為 100cm2，計(jì)算每個(gè)棉簽的殘留限度A B CA 目視潔凈 150ug/100cm2 330ug/100cm2B 500ug/cm2 目視潔凈 667ug/100cm2C 1250ug/100cm2 500ug/100cm2 目視潔凈清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品清洗 驗(yàn)證 的 維護(hù) 樣品容器187。 沖洗溶劑取樣187。 生產(chǎn)設(shè)備的的清潔過(guò)程能力? 最難清潔區(qū)域? 設(shè)備清潔能力的歷史狀況? 分析方法的檢查限度（理論上應(yīng)大于檢測(cè)限度的 1 log）? 應(yīng)低于目檢限度187。L2*(SS/SES)*SR/V 分析方法的特殊性187。? 清洗規(guī)程中描述使用 70L的 統(tǒng)但是驗(yàn)證時(shí)驗(yàn)證的是使用 80L的 個(gè)系統(tǒng)。? 用戶手工清潔的設(shè)備沒有清潔 SOP。 取樣位置的特殊性187。 同標(biāo)簽一樣進(jìn)行計(jì)算187。 限度的設(shè)定需考慮產(chǎn)品、潛在的殘留可能進(jìn)入使用同一設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品中，產(chǎn)品的殘留將在產(chǎn)品中被稀釋L1：人體最大可允許的殘留量L2: 避免可能的風(fēng)險(xiǎn)控制清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（ 7）? 化學(xué)取樣– 直接取樣187。 取樣方法187。要求：包括取樣和檢驗(yàn)方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于 50％。LDR=BS（產(chǎn)品組中批量） /HDD（最大日服用劑量）的最小值 活性物質(zhì)對(duì)人體無(wú)顯著影響水平值方法 2： 2023mg4片 visibleactivityin? 那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬(wàn)別，確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的。basedfinisheddoorOF一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有 通常 檢測(cè) 限是指信噪比 為 3:1時(shí) 被分析物的 濃 度，定量限是指信噪比 為 10:1時(shí) 被分析物的 濃 度。l法 規(guī) 部 門 強(qiáng) 力不推薦使用此法，原因如下：l 無(wú)人能確保殘留均勻地 遺 留在 設(shè)備 整個(gè)表面；l 較 大 顆 粒的殘留不能均勻地分散到模 擬 物料中。分 別 按照微生物 檢驗(yàn)樣 品和化學(xué) 檢驗(yàn)樣 品的取 樣規(guī) 程收集清 潔 程序最后一步淋洗即將 結(jié) 束 時(shí) 的水 樣 。清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）? 4日常監(jiān)控驗(yàn)證方案?開發(fā)階段 ? 目檢需要在設(shè)備干燥的條件下進(jìn)行，檢查應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠涗?。betoprocedures? 受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染? 參考材料重 孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會(huì)兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。contactTheintervals … 企業(yè)的規(guī)程中，應(yīng)有詳細(xì)的目檢要求 (如目檢位置，適當(dāng)?shù)恼彰?)和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說(shuō)明。方案實(shí)施階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段? 裝配：按說(shuō)明書、示意圖要求裝配? 干燥：明確方式和參數(shù)? 檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢? 貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) 通常 設(shè)備 的取 樣 清 潔驗(yàn)證 中如何確定合適取 樣 方