【正文】 常用取樣方法的優(yōu)缺點(diǎn) 取樣方法 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 擦拭法 可以根據(jù)需要選擇取樣點(diǎn) 較難取樣的部位 (角落 ,縫隙 ),不易定量 沖洗法（對(duì)最終沖洗液取樣） 能夠覆蓋大片表面積，并可達(dá)到擦拭法不易接近的部位。 ? 進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類(lèi)型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。 – 這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。 – 根據(jù)實(shí)際清潔能力確定殘余物限量 – 以“肉眼不可見(jiàn)”作為殘余物限量 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 殘余物限度的確定方法： ? 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： – 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過(guò)其每日最低治療量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 標(biāo)簽使用、發(fā)放、銷(xiāo)毀均有記錄。 生產(chǎn)加工活動(dòng) 物料 產(chǎn)品 輸入 輸出 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理流程 倉(cāng)貯控制 發(fā)放與領(lǐng)用 工序之間轉(zhuǎn)移 物料控制系統(tǒng) 物料驗(yàn)收 供應(yīng)商認(rèn)證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過(guò)程 ? 采購(gòu) ? 接收 ? 取樣 ? 儲(chǔ)存 ? 發(fā)放與領(lǐng)用 ? 稱(chēng)量 ? 工序之間轉(zhuǎn)移 ? 不合格品管理 ? 返回產(chǎn)品 ? 物料平衡 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商認(rèn)證 制訂標(biāo)準(zhǔn) 供應(yīng)商篩選 重要供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)審計(jì) 樣品測(cè)試 (小樣 ,大樣 ) 批準(zhǔn)采購(gòu) 定期回訪 ,再審計(jì) 物料 GMP管理流程 質(zhì)量部會(huì)同物資部進(jìn)行供應(yīng)商認(rèn)證，建立合格供應(yīng)商檔案及目錄。 ?供應(yīng)商供貨產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧：由 QA在每年的 1月份對(duì)供應(yīng)商 上一年的供貨質(zhì)量情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱(chēng)、 供貨批次、數(shù)量、交貨時(shí)間準(zhǔn)確度、檢驗(yàn)合格率、質(zhì)量差錯(cuò)情況、 售后服務(wù)等。 – 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時(shí)可用此法確定殘余物限量。 以 “ 肉眼不可見(jiàn) ” 作為殘余物限量 肉眼檢測(cè)的 “ 檢出限 ” 為 100μg/25cm 2 。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的取樣方法有以下幾種 : – 擦拭法 – 對(duì)最終沖洗液取樣 – 空白品生產(chǎn) – 直接進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物。 外觀檢查 簡(jiǎn)單，易操作。目前除用于活性藥物殘余物的測(cè)定外，還可用于生物制品及清潔劑殘余物的測(cè)定，可與聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法（ ELLSA）互補(bǔ)。 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過(guò)其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： ? 計(jì)算公式： ? 最小 NOEL:最低治療劑量 最小 最小批量 取樣面積 取樣回收率最大日服用劑量 設(shè)備內(nèi)表面積N O E L ? ? ??三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定 ： – 可以用于非活性成分如賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時(shí)中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。 ? 接觸藥品氣體介質(zhì)的質(zhì)量符合性 – 藥典標(biāo)準(zhǔn)：氧氣 → 醫(yī)用氧 – 惰性氣體：如氮?dú)?→ 高純氮 （ ≥ ％） – 壓縮空氣或真空系統(tǒng) ? 三級(jí)過(guò)濾 ? 注射劑的終端過(guò)濾 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 特殊物料的管理 ? 生物制品的菌毒種管理 – 生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用 經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn) 的菌種或病毒種進(jìn)行生產(chǎn) 。藥品生產(chǎn)是物料流轉(zhuǎn)的過(guò)程，涉及企 業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理的所有部門(mén)。 ? 按規(guī)定范圍內(nèi)，需批批進(jìn)口檢驗(yàn)的，應(yīng)按規(guī)定索要批 《 進(jìn)口藥品檢驗(yàn) 報(bào)告單 》 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 質(zhì)量評(píng)估的符合性 ? 供貨商系統(tǒng)評(píng)估 – 廠房 、 設(shè)施 、 設(shè)備的條件 – 質(zhì)量保證體系 （ 文件 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /檢驗(yàn)儀器 ） – 人員及培訓(xùn) – 產(chǎn)品質(zhì)量 – 供貨能力 – 企業(yè)信譽(yù) – 協(xié)作態(tài)度 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 物料質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)的符合性 ? 供應(yīng)商供貨標(biāo)準(zhǔn)與驗(yàn)收要求標(biāo)準(zhǔn) ? 實(shí)物與標(biāo)準(zhǔn)的符合性 – 小樣檢驗(yàn) – 試機(jī) – 工藝試驗(yàn) – 批量檢驗(yàn) – 批量工藝驗(yàn)證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料標(biāo)準(zhǔn)建立應(yīng)考慮的因素 物料與藥品標(biāo)準(zhǔn)的符合性：中國(guó)藥典、生物制品原輔料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家局注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立的項(xiàng)目及限度：控制檢驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度；內(nèi)容指標(biāo)限度值與工藝控制過(guò)程的適宜性。 – 需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算?？梢宰鳛檫m合所有產(chǎn)品的通用的限度。 – 設(shè)備清潔驗(yàn)證中最常遇到的是后者，所以需要驗(yàn)證的設(shè)計(jì)者精心選擇取樣點(diǎn)和取樣方法。 有機(jī)溶媒可能在設(shè)備表面殘留。據(jù)報(bào)道，肉眼可以觀察到每 2 2in2(25cm2) 的表面上含 100μg 以上的殘余物時(shí)的微粒。這種限量確定方法在很大程序上依賴(lài)于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測(cè)方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢出殘余物時(shí)，需指定一個(gè)限度值。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定： ? 計(jì)算公式： 共用設(shè)備表面積下一品種日最大劑量安全因子已生產(chǎn)品種下一產(chǎn)品批量??????? ? kgLD 70105 450三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 以“不得檢出”的作為殘余物限量 ： – 即以分析方法的檢測(cè)限作為殘余物限量。 ? 用于疫苗生產(chǎn)的動(dòng)物是否是清潔級(jí)以上的動(dòng)物 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 舉例 :麻醉品 ,精神類(lèi)特殊物料的現(xiàn)場(chǎng)管理 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)管理 ? 關(guān)注 SFDA有關(guān)法規(guī)的變化 ? 藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定（局令第 24號(hào)） ? 關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則的通知 ? 企業(yè)標(biāo)簽 /說(shuō)明書(shū)的修訂備案 ? QA對(duì)印制稿的審核 /校對(duì) ? 原標(biāo)簽 /說(shuō)明書(shū)庫(kù)存量 ? 新標(biāo)簽 /說(shuō)明書(shū)的啟用時(shí)間 /批號(hào) ? 作廢標(biāo)簽 /說(shuō)明書(shū)的銷(xiāo)毀 ? 過(guò)程記錄 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 制藥企業(yè)和供應(yīng)商 ?利益共享 ?技術(shù)共進(jìn) ?系統(tǒng) ,動(dòng)態(tài)管理 (前期 ,日常 ,階段 ) ?實(shí)例 :與供應(yīng)商 “ 技術(shù)共進(jìn) ” 實(shí)現(xiàn)復(fù)合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級(jí) (針孔度檢測(cè) ,強(qiáng)氧化物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng) ,膜保護(hù)穩(wěn)定技術(shù) ) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 (供、需關(guān)系的發(fā)展 ) 類(lèi)別 傳統(tǒng)購(gòu)買(mǎi)方式 現(xiàn)代購(gòu)買(mǎi)方式 供戶(hù) 對(duì)手 伙伴、雙贏、互利 供戶(hù)關(guān)系 短期或長(zhǎng)期 長(zhǎng)期、穩(wěn)定、共同發(fā)展 供戶(hù)數(shù)量 多、越多越好 少，單一來(lái)源 合同期限 短 長(zhǎng) 交貨數(shù)量 多 少、交貨次數(shù)多 質(zhì)量 檢驗(yàn)和復(fù)驗(yàn) 源頭和過(guò)程控制 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 (供、需關(guān)系的發(fā)展 ) 類(lèi)別 傳統(tǒng)購(gòu)買(mǎi)方式 現(xiàn)代購(gòu)買(mǎi)方式 生產(chǎn) 大批量 小批量 價(jià)格 具有競(jìng)爭(zhēng)性 依據(jù)成本進(jìn)行商談 降低成本 偶爾降低成本 不斷降低成本 聯(lián)系 訂單聯(lián)系 電訊、口頭聯(lián)系、靈活性 交貨期 月 周、日 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) ? 審計(jì)是一項(xiàng)有計(jì)劃性、用文件形式記錄，用來(lái)判定生產(chǎn)行為是否嚴(yán)格遵循已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)以及其遵守規(guī)范的程度的活動(dòng)。制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量保證體系 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷匯總 (中國(guó)醫(yī)藥報(bào) 1000多家企業(yè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) ) 缺陷項(xiàng)目（％） 主要內(nèi)容 2601 ％ 倉(cāng)儲(chǔ)條件及取樣是否符合要求 3801 ％ 物料的管理制度 6701 17％ 物料平衡是否符合要求 6801 ％ 批生產(chǎn)記錄的填寫(xiě)及復(fù)核 7009 ％ 操作間及容器是否有狀態(tài)標(biāo)志 7301 ％ 生產(chǎn)完成后是否清場(chǎng)并完整記錄 7403 ％ 是否適應(yīng)要求的檢驗(yàn)場(chǎng)所、儀器和設(shè)備 7601 ％ 供應(yīng)商的審查及評(píng)估 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) ↓ ↓ 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) （ 二 ） 公用工程控制系統(tǒng) （ 三 ） 設(shè)備控制系統(tǒng) （ 四 ） 物料控制系統(tǒng) （ 五 ） 生產(chǎn)過(guò)程控制系統(tǒng) （ 六 ） 質(zhì)量檢測(cè)控制系統(tǒng) （ 七 ） 文件控制系統(tǒng) （ 八 ） 驗(yàn)證控制系統(tǒng) （ 九 ） 用戶(hù)抱怨控制系統(tǒng) 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量保證體系 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 (一 ) 物料系統(tǒng) GMP管理 (二 ) GMP關(guān)于物料管理的要求 ? 實(shí)例 :麻醉品 ,精神類(lèi)特殊物料的現(xiàn)場(chǎng)管理 (三 ) 供應(yīng)商審計(jì) ? 前期評(píng)估 ? 過(guò)程控制 ? 動(dòng)態(tài)管理 ? 實(shí)例 :與供應(yīng)商 “ 技術(shù)共進(jìn) ” 實(shí)現(xiàn)復(fù)合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級(jí) (四 ) 倉(cāng)儲(chǔ)和稱(chēng)量系統(tǒng)管理及自檢 ? 實(shí)例 :因稱(chēng)量高活性原料引起產(chǎn)品交叉污染 (五 )供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表及檢查清單 ? 供應(yīng)商審計(jì)調(diào)查表 ? 供應(yīng)商審計(jì)檢查清單 ? 物料管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問(wèn)題 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量保證體系 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (一 ) 生產(chǎn)系統(tǒng) GMP管理 ? 生產(chǎn)過(guò)程管理 ? 批生產(chǎn)記錄 (物料平衡 ) ? 設(shè)備清潔與清潔驗(yàn)證 (殘余物限度確定 ) ? 實(shí)例 :換品種清場(chǎng)活性殘余物限度確定及檢測(cè)方法 ? 工藝驗(yàn)證 (主要工藝參數(shù)確認(rèn) ) ? 防止污染及交叉污染 ? 實(shí)例 :固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)防止粉塵交叉污染 (二 ) 生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 固體制劑審計(jì)檢查 ? 無(wú)菌生產(chǎn)審計(jì)檢查 ? 包裝生產(chǎn)審計(jì)檢查 ? 生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問(wèn)題 四 .GMP自檢方法實(shí)踐的一點(diǎn)體會(huì) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) （ 二 ） 公用工程控制系統(tǒng) （ 三 ） 設(shè)備控制系統(tǒng) （ 四 ） 物料控制系統(tǒng) （ 五 ） 生產(chǎn)過(guò)程控制系統(tǒng) （ 六 ） 質(zhì)量檢測(cè)控制系統(tǒng) （ 七 ） 文件控制系統(tǒng) （ 八 ） 驗(yàn)證控制系統(tǒng) （ 九 ） 用戶(hù)抱怨控制系統(tǒng) 制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （ 一 ） 人員控制系統(tǒng) ?在藥品生產(chǎn)過(guò)程中 ， 人是最大的變量 ， 控制好人的因素對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要 。 ? 供應(yīng)商審計(jì) – 資質(zhì)的符合性 – 質(zhì)量評(píng)估的符合性 – 物料質(zhì)量的符合性 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性 ? 藥用物料 – 原料藥 ? 藥品生產(chǎn)許可證 /藥品經(jīng)營(yíng)許可證 ? 產(chǎn)品注冊(cè)證 /經(jīng)營(yíng)范圍 ? GMP證書(shū) /GSP證書(shū) ? 原料藥生產(chǎn)批件 – 中國(guó)藥典輔料 ? 生產(chǎn)許可證 ? 生產(chǎn)批件 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性 ? 藥包材 – 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的： 《 藥包材注冊(cè)證 》 – 未有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的：國(guó)家食品包裝標(biāo)準(zhǔn) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 資質(zhì)的符合性 ? 進(jìn)口藥品 – 進(jìn)口原料藥： 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證 》 或 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證 》 、《 進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) 》 或 《 進(jìn)口藥品通關(guān)單 》 和首次進(jìn)口的 《 進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報(bào)告單 》 – 進(jìn)口藥材： 《 進(jìn)口藥材批件 》 。 – 這種限量確定方法在很大程序上依賴(lài)于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測(cè)方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測(cè)出殘余物時(shí)，需指定一個(gè)限度值。因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。對(duì)于無(wú)毒、無(wú)活性的化合物的殘余物，肉眼檢測(cè)可以作為一種檢測(cè)手段。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) 片劑清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn) 操作間