【正文】 常用取樣方法的優(yōu)缺點 取樣方法 優(yōu)點 缺點 擦拭法 可以根據(jù)需要選擇取樣點 較難取樣的部位 (角落 ,縫隙 ),不易定量 沖洗法（對最終沖洗液取樣） 能夠覆蓋大片表面積，并可達到擦拭法不易接近的部位。 ? 進行清潔驗證時，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。 – 這是調(diào)換品種生產(chǎn)時設備清潔的最低標準。 – 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量 – 以“肉眼不可見”作為殘余物限量 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 殘余物限度的確定方法： ? 根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定： – 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分數(shù)作為限量。 標簽使用、發(fā)放、銷毀均有記錄。 生產(chǎn)加工活動 物料 產(chǎn)品 輸入 輸出 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理流程 倉貯控制 發(fā)放與領用 工序之間轉(zhuǎn)移 物料控制系統(tǒng) 物料驗收 供應商認證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程 ? 采購 ? 接收 ? 取樣 ? 儲存 ? 發(fā)放與領用 ? 稱量 ? 工序之間轉(zhuǎn)移 ? 不合格品管理 ? 返回產(chǎn)品 ? 物料平衡 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商認證 制訂標準 供應商篩選 重要供應商現(xiàn)場審計 樣品測試 (小樣 ,大樣 ) 批準采購 定期回訪 ,再審計 物料 GMP管理流程 質(zhì)量部會同物資部進行供應商認證，建立合格供應商檔案及目錄。 ?供應商供貨產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧：由 QA在每年的 1月份對供應商 上一年的供貨質(zhì)量情況進行統(tǒng)計，內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、 供貨批次、數(shù)量、交貨時間準確度、檢驗合格率、質(zhì)量差錯情況、 售后服務等。 – 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時可用此法確定殘余物限量。 以 “ 肉眼不可見 ” 作為殘余物限量 肉眼檢測的 “ 檢出限 ” 為 100μg/25cm 2 。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 設備清潔驗證中常用的取樣方法有以下幾種 : – 擦拭法 – 對最終沖洗液取樣 – 空白品生產(chǎn) – 直接進行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物。 外觀檢查 簡單，易操作。目前除用于活性藥物殘余物的測定外，還可用于生物制品及清潔劑殘余物的測定，可與聯(lián)酶免疫吸附測定法（ ELLSA）互補。 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分數(shù)作為限量。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定： ? 計算公式： ? 最小 NOEL:最低治療劑量 最小 最小批量 取樣面積 取樣回收率最大日服用劑量 設備內(nèi)表面積N O E L ? ? ??三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定 ： – 可以用于非活性成分如賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應有最高絕對量的規(guī)定。 ? 接觸藥品氣體介質(zhì)的質(zhì)量符合性 – 藥典標準：氧氣 → 醫(yī)用氧 – 惰性氣體：如氮氣 → 高純氮 （ ≥ ％） – 壓縮空氣或真空系統(tǒng) ? 三級過濾 ? 注射劑的終端過濾 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關于物料管理的要求 特殊物料的管理 ? 生物制品的菌毒種管理 – 生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用 經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準 的菌種或病毒種進行生產(chǎn) 。藥品生產(chǎn)是物料流轉(zhuǎn)的過程，涉及企 業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理的所有部門。 ? 按規(guī)定范圍內(nèi)，需批批進口檢驗的，應按規(guī)定索要批 《 進口藥品檢驗 報告單 》 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 質(zhì)量評估的符合性 ? 供貨商系統(tǒng)評估 – 廠房 、 設施 、 設備的條件 – 質(zhì)量保證體系 （ 文件 /質(zhì)量標準 /檢驗儀器 ） – 人員及培訓 – 產(chǎn)品質(zhì)量 – 供貨能力 – 企業(yè)信譽 – 協(xié)作態(tài)度 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 物料質(zhì)量與標準的符合性 ? 供應商供貨標準與驗收要求標準 ? 實物與標準的符合性 – 小樣檢驗 – 試機 – 工藝試驗 – 批量檢驗 – 批量工藝驗證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料標準建立應考慮的因素 物料與藥品標準的符合性：中國藥典、生物制品原輔料質(zhì)控標準、國家局注冊標準、行業(yè)標準 內(nèi)控標準建立的項目及限度：控制檢驗項目對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度；內(nèi)容指標限度值與工藝控制過程的適宜性。 – 需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設備的表面積為依據(jù)折算?？梢宰鳛檫m合所有產(chǎn)品的通用的限度。 – 設備清潔驗證中最常遇到的是后者，所以需要驗證的設計者精心選擇取樣點和取樣方法。 有機溶媒可能在設備表面殘留。據(jù)報道，肉眼可以觀察到每 2 2in2(25cm2) 的表面上含 100μg 以上的殘余物時的微粒。這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢出殘余物時，需指定一個限度值。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定： ? 計算公式： 共用設備表面積下一品種日最大劑量安全因子已生產(chǎn)品種下一產(chǎn)品批量??????? ? kgLD 70105 450三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 以“不得檢出”的作為殘余物限量 ： – 即以分析方法的檢測限作為殘余物限量。 ? 用于疫苗生產(chǎn)的動物是否是清潔級以上的動物 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關于物料管理的要求 舉例 :麻醉品 ,精神類特殊物料的現(xiàn)場管理 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關于物料管理的要求 標簽說明書管理 ? 關注 SFDA有關法規(guī)的變化 ? 藥品說明書和標簽管理規(guī)定（局令第 24號） ? 關于印發(fā)化學藥品和生物制品說明書規(guī)范細則的通知 ? 企業(yè)標簽 /說明書的修訂備案 ? QA對印制稿的審核 /校對 ? 原標簽 /說明書庫存量 ? 新標簽 /說明書的啟用時間 /批號 ? 作廢標簽 /說明書的銷毀 ? 過程記錄 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 制藥企業(yè)和供應商 ?利益共享 ?技術(shù)共進 ?系統(tǒng) ,動態(tài)管理 (前期 ,日常 ,階段 ) ?實例 :與供應商 “ 技術(shù)共進 ” 實現(xiàn)復合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級 (針孔度檢測 ,強氧化物質(zhì)的化學反應 ,膜保護穩(wěn)定技術(shù) ) 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 (供、需關系的發(fā)展 ) 類別 傳統(tǒng)購買方式 現(xiàn)代購買方式 供戶 對手 伙伴、雙贏、互利 供戶關系 短期或長期 長期、穩(wěn)定、共同發(fā)展 供戶數(shù)量 多、越多越好 少，單一來源 合同期限 短 長 交貨數(shù)量 多 少、交貨次數(shù)多 質(zhì)量 檢驗和復驗 源頭和過程控制 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 (供、需關系的發(fā)展 ) 類別 傳統(tǒng)購買方式 現(xiàn)代購買方式 生產(chǎn) 大批量 小批量 價格 具有競爭性 依據(jù)成本進行商談 降低成本 偶爾降低成本 不斷降低成本 聯(lián)系 訂單聯(lián)系 電訊、口頭聯(lián)系、靈活性 交貨期 月 周、日 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 ? 審計是一項有計劃性、用文件形式記錄，用來判定生產(chǎn)行為是否嚴格遵循已經(jīng)建立的標準以及其遵守規(guī)范的程度的活動。制藥企業(yè) GMP自檢培訓 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 GMP現(xiàn)場檢查缺陷匯總 (中國醫(yī)藥報 1000多家企業(yè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計 ) 缺陷項目（％） 主要內(nèi)容 2601 ％ 倉儲條件及取樣是否符合要求 3801 ％ 物料的管理制度 6701 17％ 物料平衡是否符合要求 6801 ％ 批生產(chǎn)記錄的填寫及復核 7009 ％ 操作間及容器是否有狀態(tài)標志 7301 ％ 生產(chǎn)完成后是否清場并完整記錄 7403 ％ 是否適應要求的檢驗場所、儀器和設備 7601 ％ 供應商的審查及評估 制藥企業(yè) GMP自檢培訓 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) ↓ ↓ 制藥企業(yè) GMP自檢培訓 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) （ 二 ） 公用工程控制系統(tǒng) （ 三 ） 設備控制系統(tǒng) （ 四 ） 物料控制系統(tǒng) （ 五 ） 生產(chǎn)過程控制系統(tǒng) （ 六 ） 質(zhì)量檢測控制系統(tǒng) （ 七 ） 文件控制系統(tǒng) （ 八 ） 驗證控制系統(tǒng) （ 九 ） 用戶抱怨控制系統(tǒng) 制藥企業(yè) GMP自檢培訓 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 (一 ) 物料系統(tǒng) GMP管理 (二 ) GMP關于物料管理的要求 ? 實例 :麻醉品 ,精神類特殊物料的現(xiàn)場管理 (三 ) 供應商審計 ? 前期評估 ? 過程控制 ? 動態(tài)管理 ? 實例 :與供應商 “ 技術(shù)共進 ” 實現(xiàn)復合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級 (四 ) 倉儲和稱量系統(tǒng)管理及自檢 ? 實例 :因稱量高活性原料引起產(chǎn)品交叉污染 (五 )供應商審計調(diào)查表及檢查清單 ? 供應商審計調(diào)查表 ? 供應商審計檢查清單 ? 物料管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問題 制藥企業(yè) GMP自檢培訓 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (一 ) 生產(chǎn)系統(tǒng) GMP管理 ? 生產(chǎn)過程管理 ? 批生產(chǎn)記錄 (物料平衡 ) ? 設備清潔與清潔驗證 (殘余物限度確定 ) ? 實例 :換品種清場活性殘余物限度確定及檢測方法 ? 工藝驗證 (主要工藝參數(shù)確認 ) ? 防止污染及交叉污染 ? 實例 :固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運系統(tǒng)防止粉塵交叉污染 (二 ) 生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 固體制劑審計檢查 ? 無菌生產(chǎn)審計檢查 ? 包裝生產(chǎn)審計檢查 ? 生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問題 四 .GMP自檢方法實踐的一點體會 一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) （ 二 ） 公用工程控制系統(tǒng) （ 三 ） 設備控制系統(tǒng) （ 四 ） 物料控制系統(tǒng) （ 五 ） 生產(chǎn)過程控制系統(tǒng) （ 六 ） 質(zhì)量檢測控制系統(tǒng) （ 七 ） 文件控制系統(tǒng) （ 八 ） 驗證控制系統(tǒng) （ 九 ） 用戶抱怨控制系統(tǒng) 制藥企業(yè) GMP自檢培訓 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （ 一 ） 人員控制系統(tǒng) ?在藥品生產(chǎn)過程中 ， 人是最大的變量 ， 控制好人的因素對保證產(chǎn)品質(zhì)量至關重要 。 ? 供應商審計 – 資質(zhì)的符合性 – 質(zhì)量評估的符合性 – 物料質(zhì)量的符合性 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 資質(zhì)的符合性 ? 藥用物料 – 原料藥 ? 藥品生產(chǎn)許可證 /藥品經(jīng)營許可證 ? 產(chǎn)品注冊證 /經(jīng)營范圍 ? GMP證書 /GSP證書 ? 原料藥生產(chǎn)批件 – 中國藥典輔料 ? 生產(chǎn)許可證 ? 生產(chǎn)批件 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 資質(zhì)的符合性 ? 藥包材 – 已有國家標準的： 《 藥包材注冊證 》 – 未有國家標準的：國家食品包裝標準 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應商審計 資質(zhì)的符合性 ? 進口藥品 – 進口原料藥： 《 進口藥品注冊證 》 或 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證 》 、《 進口藥品檢驗報告書 》 或 《 進口藥品通關單 》 和首次進口的 《 進口藥品檢驗報告單 》 – 進口藥材： 《 進口藥材批件 》 。 – 這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測出殘余物時，需指定一個限度值。因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。對于無毒、無活性的化合物的殘余物，肉眼檢測可以作為一種檢測手段。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) 片劑清潔驗證的取樣點 操作間