【正文】 體內(nèi)功能試驗(yàn) 體外功能試驗(yàn) 高效液相色譜法測(cè)定基因型不一致同胞對(duì)外周血淋巴細(xì)胞 KYNU酶活性 HEK293 細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)野生型及突變型 KYNU，比較酶活性及催化效率 KYNU基因 Arg188Gln變異參與酶活性改變 KYNU基因低頻變異與高血壓發(fā)生相關(guān)遺傳標(biāo)志識(shí)別及功能研究 KYNU轉(zhuǎn)基因小鼠腦組織 KYNU酶活性與血壓的關(guān)系 轉(zhuǎn)基因陽(yáng)性小鼠腦皮質(zhì) KYNU酶活性為陰性小鼠的 （ 177。 SBP,mmHg 177。 ? 基因型檢出率 = 97% (MAF5%的 SNP = 99% ) ? 對(duì)照組的 HardyWeinberg 平衡檢驗(yàn) p 1e?5 符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的 SNP共有 590,761個(gè)。121:929933 轉(zhuǎn)化研究 : 一種嶄新的研究理念 和實(shí)施體系 ? 打破基礎(chǔ)與臨床的隔閡 ? 從 ” 小作坊式 ” 研究走向大規(guī)模聯(lián)合研究 “consortium” ? 全面規(guī)劃、資源共享 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：我們準(zhǔn)備好了嗎？ ? 研究資料（基因型和表型）和轉(zhuǎn)化靶標(biāo) ? 臨床和社區(qū)研究隊(duì)列 ? Consortium和 work ? 科學(xué)規(guī)劃、共享機(jī)制 高血壓新定義 Giles TD, et al. J Clin Hypertens . 2020。 3. 重視少見(jiàn)基因變異 (rare geic variants)對(duì)血壓的作用。其核心是整體性研究和系統(tǒng)性研究，“整合”是系統(tǒng)生物學(xué)的靈魂。54:310 血管老化 (vascular aging) ? 生理性血管老化 隨 年齡增長(zhǎng) , 動(dòng)脈壁彈性蛋白斷裂、膠原蛋白增加，動(dòng)脈壁病變，動(dòng)脈僵硬度增加 , ? 病理性血管老化 在 心血管危險(xiǎn)因素 的作用下，血管壁 氧化應(yīng)激、慢性炎癥、脂質(zhì)沉積、 加速血管老化 Nilsson PM, Laurent S, et al. Hypertension 2020。 8 52177。 177。 轉(zhuǎn)基因陽(yáng)性小鼠延髓 KYNU酶活性與血壓呈正相關(guān)（ P=），未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因陰性小鼠 KYNU酶活性與血壓相關(guān)。 177。 15 83177。 5）不具有糖尿病家族史，空腹血糖 。前者以發(fā)展微量、精確和大規(guī)模分離、鑒定、監(jiān)測(cè)和系統(tǒng)擾亂及其功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)為主要目標(biāo)，后者以生物模擬，提出假設(shè)及進(jìn)行系統(tǒng)功能預(yù)測(cè)為主要任務(wù)。從基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué) 到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) 高血壓發(fā)病機(jī)制研究趨向 朱鼎良 上海市高血壓研究所 近代生命科學(xué)研究的發(fā)展趨勢(shì) ? 大科學(xué)時(shí)代 在傳統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)之上集數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)、工程學(xué)、計(jì)算機(jī)信息科學(xué)的交叉綜合、理論和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，在研究視角、思路、組織架構(gòu)上大變革 跨團(tuán)隊(duì)、跨學(xué)科、跨國(guó)界合作 ? 科學(xué)前沿技術(shù) 基因組學(xué)、干細(xì)胞、再生醫(yī)學(xué)、分子影象、納米技術(shù)等 ? 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) 3P時(shí)代（預(yù)測(cè)、預(yù)防、個(gè)體化醫(yī)療） 復(fù)雜性狀疾病近十多年研究策略 ? 疾病基因組學(xué)研究 國(guó)家 973項(xiàng)目、國(guó)家 86科技部重大專(zhuān)項(xiàng) （ 1997 2020年） ? 系統(tǒng)生物學(xué)研究 國(guó)家 973項(xiàng)目 （ 20202020年） ? 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究 基因組學(xué)研究 一種嶄新的研究視角 從單基因到全基因組 ? 人類(lèi)基因組計(jì)劃 （ HGP) ? 基因組單倍體圖譜計(jì)劃 （ HapMap project） O39。主要包括實(shí)驗(yàn)分子生物學(xué)（濕實(shí)驗(yàn)）和計(jì)算機(jī)生物學(xué) (干實(shí)驗(yàn) )技術(shù)平臺(tái)。54:310 中國(guó)人群高血壓全基因組關(guān)聯(lián)研究（ GWAS） ? 第一階段 —— 方 法 （小樣本，嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)） 病例 1）原發(fā)性高血壓患者： SBP≥140mmHg 和 / DBP≥90mmHg， （ 447例） 或正在服用降壓藥物； 2）具有明確的高血壓家族史，家族中至少兩人患有高血壓??； 3）發(fā)病年齡 30歲； 4）體質(zhì)量指數(shù) （ BMI） 25kg/m2。 16 肌酐 77177。 3 Arg188Gln基因型與 KYNU酶活性相關(guān) Arg188Gln對(duì) KYNU酶活性影響的體外研究 Km (μM ) Vmax (nmol/min/mg) Vmax/ Km 野生型 177。 01relative Kynu expression+//**應(yīng)用實(shí)時(shí)定量 RTPCR測(cè)量轉(zhuǎn)基因小鼠及其同窩對(duì)照腦干組織中 Kynu mRNA水平。