【正文】 (l237。ng)減少第八十 頁 ，共一百二十二 頁 。已可溶性分子 (fēnzǐ)自由存在核內(nèi) :Catenin細(xì)胞質(zhì)膜 :kinase(β鏈蛋白）是一種多功能的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞連接處將 鈣粘蛋白 與 細(xì)胞骨架 連接起來，參與形成粘合帶，穩(wěn)定細(xì)胞黏附功能；而游離的 βcatenin可進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)基因表達(dá) . 第七十五 頁 ，共一百二十二 頁 。是一種蛋白激酶，在沒有 Wnt 信號時， GSK3β能將磷酸基團(tuán)加到 βcatenin氨基端的絲氨酸 /APC：是一種 抑癌基因 ，其突變引起良性腫瘤 —— 結(jié)腸腺瘤樣息肉（ adenomatous 被稱為 形態(tài)發(fā)生素 （ morphogen） ,細(xì)胞外因子－ 是胚胎發(fā)育過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、移動和分化的 旁分泌性 糖蛋白， Wnt 有四個分支 : Wnt/ 信號與器官發(fā)生 ：參與海馬回、中腦、大腦的發(fā)育、生長錐的重建、肢體 (zhītǐ)起始、頂端外胚層建立等；1982年在小鼠乳腺癌發(fā)現(xiàn)了 Wnt基因，由于此基因激活小鼠乳腺癌相關(guān)基因的插入（ insertion），最初命名為 Intl癌基因 。信號 (x236。M與受體結(jié)合后，可將與 ? 2的成分， NFT對酶降解抵抗不能清除 。谷胱甘肽還原酶 –yǎnɡw249。+高級糖化終末產(chǎn)物受體 清除已被非酶催化 (cuī第六十 頁 ，共一百二十二 頁 。i)結(jié)合并激活許多蛋白 (d224。i)纏結(jié) Neurifibrillary第五十三 頁 ，共一百二十二 頁 。聚集對神經(jīng)元有毒性， 第五十一 頁 ，共一百二十二 頁 。ɡuǎn)蛋白結(jié)合的能力。③ 截斷作用 (truncation)i)物質(zhì)的醛基，經(jīng)氧化形成 Shiff堿，再經(jīng)分子內(nèi)重排而形成不溶性的交聯(lián)物。n)纖絲第四十八 頁 ，共一百二十二 頁 。MAPK（絲裂原激活蛋白激酶）？59Mol磷酸 /M)磷酸化：② 糖化和糖基化③ 截斷作用④ tau蛋白失去對微管的穩(wěn)定作用 (zu242?？剐栽黾?PHF的 tau(PHF第四十一 頁 ，共一百二十二 頁 。PHFⅠ 在電鏡下是單個螺旋絲 PHFⅡ 在電鏡下是纏結(jié)形式存在第三十九 頁 ，共一百二十二 頁 。? Tau蛋白在神經(jīng)原元胞體內(nèi)合成，經(jīng)修飾后即磷酸化后進(jìn)入 (j236。? i)神經(jīng)系統(tǒng)中 (9000),正常 tau蛋白可分兩種 :? 低分子量 tau蛋白 (LMWtau) ：（ neurifibrillaryAβnɡ)可經(jīng)某些離子中介：unjīng)膠質(zhì)細(xì)胞 microglia）第二十七 頁 ，共一百二十二 頁 。β,γ分泌 酶介導(dǎo) 。nfěn)樣前體蛋白第二十 頁 ，共一百二十二 頁 。cleavingfragment）。 Aβ由 39~43個氨基酸組成，它來自相對分子質(zhì)量大的前體蛋白（ βng)，意識模糊。811? 我國 65歲及以上老人占總?cè)丝诘谋壤龔?1990年的 阿爾茨海默病(Alzheimer,s disease, AD)第十三 頁 ，共一百二十二 頁 。神經(jīng)元在分子水平上的增齡改變，主要表現(xiàn)在兩個方面：?老年斑 （ senile第十一 頁 ，共一百二十二 頁 。現(xiàn)在認(rèn)為很多 神經(jīng)元變小、萎縮的增齡變化是腦體積減少的主要 (zhǔy224。（二）細(xì)胞水平的改變第七 頁 ，共一百二十二 頁 。 長期記憶? 如果 新蛋白質(zhì)合成 被阻止 (zǔzhǐ)長期記憶 將消失，短期記憶不受影響 。 PKCa2+y236。學(xué)習(xí) (xu233。nh224。記憶 （ memory） 指將這種知識或新技能編碼、儲存及隨后讀出的過程。溫和刺激 (c236。cAMP第五 頁 ，共一百二十二 頁 。 產(chǎn)生新蛋白質(zhì) →衰老 (senility) ：衰老是一種 病理改變 ，是指過早、過快出現(xiàn)老化改變。y232。第十 頁 ，共一百二十二 頁 。（細(xì)胞外）?神經(jīng)元纖維纏結(jié) （ Neurofibrillary多起病于老年前期或老年期，潛隱起病，緩慢進(jìn)展， 以智能損害 為主。/4。 第十六 頁 ，共一百二十二 頁 。Aβ蛋白聚集，海馬 (hǎiprotein, amyloid第二十一 頁 ，共一百二十二 頁 。)酶介導(dǎo) 。i)形成第二十三 頁 ，共一百二十二 頁 。c. 也是 App軸漿轉(zhuǎn)運的信號。抑制神經(jīng)元對葡萄糖的攝取，胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)破壞 (p242。對各種傷害性刺激反應(yīng)增強， 神經(jīng)細(xì)胞的退行性變性可能是新的細(xì)胞死亡形式 neurodegenerasis）；如同 神經(jīng)細(xì)胞凋亡。[是神經(jīng)退行型疾病的細(xì)胞內(nèi)標(biāo)志 .xu225。(microtubule一種分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的低分子量含磷糖蛋白； 基因編碼而成 .441個氨基酸第三十六 頁 ，共一百二十二 頁 。? 是軸突生長發(fā)育和神經(jīng)原極性形成的不可缺少的因素 。n)纖絲 （ )tau(Ctau)。導(dǎo)致神經(jīng)纖維退化 ,正常 tau蛋白每分子含 2個磷酸基，而 PHFtau蛋白異常磷酸化位 微管結(jié)構(gòu)破壞 ,正常軸突轉(zhuǎn)運受損引起突觸丟失 ,神經(jīng)元功能受損 ,發(fā)生神經(jīng)退行型病變 .第四十五 頁 ，共一百二十二 頁 。可參與 tau的過度磷酸化、 PHF和 NFT的形成 GSK3CDK5（ cyclin－ dependentzǐ)激活中性蛋白 酶 )水解 ,去磷酸化降低 tau蛋白對 CANP的抵抗性 。已在 SP中發(fā)現(xiàn)，它由 140個氨基酸組成， 其中 61~95的 35個氨基酸肽段可與 PHF的主要亞單位是過度磷酸化的 Tau蛋白。 Tau蛋白截斷也可能與過度磷酸化關(guān)系不大。i)纏結(jié)）第五十六 頁 ，共一百二十二 頁 。 第五十九 頁 ，共一百二十二 頁 。p75NGFR的結(jié)合刺激 JNK介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和Caspase9介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)。receptor： N－甲基－ D－天冬氨酸受體第六十二 頁 ，共一百二十二 頁 。H2Ow249。NADP+ w249。peroxidase)谷胱甘肽還原酶 (glutathione? 2第六十五 頁 ，共一百二十二 頁 。w233。Wnt /βcateniny242。 信號與細(xì)胞特化和干細(xì)胞： 皮膚干細(xì)胞、腸細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、造血細(xì)胞的分化； (x236。第七十三 頁 ，共一百二十二 頁 。第七十四 頁 ，共一百二十二 頁 。蘇氨酸殘基上，磷酸化的 βcatenin再結(jié)合到 βTRCP蛋白上，受泛 素的共價修飾，被蛋白酶 體 (proteasome）降解(ji224。nb225。ng)因子 )zhu243。ngch225。第八十一 頁 ，共一百二十二 頁 。 信號 (x236。nɡ胞質(zhì) βcatenin含量升高 ， GSK3)AD發(fā)生促進(jìn) AD發(fā)生第八十五 頁 ，共一百二十二 頁 。Aβcatenin進(jìn)入核 激活 Wnt 信號通路 ,抗凋亡 .第八十八 頁 ，共一百二十二 頁 。PPARs(過氧化物酶體增殖激活受體 類固醇受體 )bāo)對抗 A? AF267Bj236。? Fig. 7. The GSK3β activity increase associated to Aβneurotoxicity and Wnt/hcatenin signaling inhibition is prevented by M1 mAChR activation in hippocampal neurons. (A) Cells were cotreated with 5 μM Aβwith or without 10 μM AF267B in the presence or absence of 10 nM PNZ. GSK3h activity was measured in GSK3h immunoprecipitates by scintillation counting and expressed as percentage in relation to the control activity of untreated neurons. (*。與 NFT第九十八 頁 ，共一百二十二 頁 。 26S蛋白酶體通過泛素依賴型方式降解 tau。AD患者的蛋白酶體功能異常，是導(dǎo)致 PHF形成 NFT的原因。第一百 頁 ，共一百二十二 頁 。c.泛素 (ubiquitin)?76個氨基酸組成 (zǔ蛋白酶體 (proteasome)processE1：泛素激活 (jī? E1激活泛素分子；? 激活的泛素被轉(zhuǎn)移至 E2的巰基上；? E2將泛素固定在需要降解的蛋白質(zhì)上? E3具有辨認(rèn)蛋白質(zhì)的功能，將活化的泛素轉(zhuǎn)給要降解的蛋白質(zhì)的 ε－氨基 (ānjī)形成異肽鍵。第一百零七 頁 ，共一百二十二 頁 。? PS1位于 14號染色體 (1431～ qPS)凋亡、 Aβ的生成、 tau磷酸化等 AD的病理過程 .第一百零九 頁 ，共一百二十二 頁 。PS與 AD相關(guān)的基因突變 －能量代謝障礙 2＋ GSK3)外， NE、 5HT、 DA系統(tǒng)的功能也低下 (dīxi224。4.7.Wnt /βcatenin信號途徑中對抗 A內(nèi)容 (n232。PS)有關(guān)，其突 變 和早老性癡呆 遺傳類 型