【正文】 片 （1）釋藥機(jī)理 以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無毒塑料為材料制成的片劑，其藥物釋放主要分為三步：①消化液滲入骨架孔內(nèi)；②藥物溶解；③藥物自骨架孔道釋出。以HPMC為骨架材料制備的骨架片，當(dāng)處方中含20％HPMC可達(dá)到滿意的藥物釋放速度，但必須考慮片劑中其他填充劑、黏合劑和崩解劑的影響。親水凝膠遇水后形成凝膠層，水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴(kuò)散速度，而水中溶解度小的藥物，釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定，不管哪種釋放機(jī)制，凝膠最后完全溶解，藥物全部釋放。旋轉(zhuǎn)式流化床以其獨(dú)特的空氣流型結(jié)合離心力使之既適用于造粒又可包衣，能均勻地混合物料，制成粒度重現(xiàn)性好的球形顆粒。包衣材料用量通常用衣膜增重來代替衣膜厚度進(jìn)行控制。（4）致孔劑 無滲透性或低滲透性成膜材料（如醋酸纖維素或乙基纖維素等）單獨(dú)制成的包衣膜，往往對(duì)水分或藥物的通透性很低，難以滿足釋藥的要求，故常在這些材料的包衣液中加入水溶性的物質(zhì)，來增加包衣膜的通透性，以使制成的制劑獲得所需的釋藥速率。常用的增塑劑可分為水溶性和脂溶性增塑劑兩大類。一般認(rèn)為成膜材料最適宜的溶劑應(yīng)能使聚合物在溶液中獲得最大的伸展，形成的膜具有最大的粘結(jié)或內(nèi)聚強(qiáng)度，從而使膜具有最佳的機(jī)械強(qiáng)度。片芯的性質(zhì)如藥物的性質(zhì)、片芯所用的輔料和片芯的硬度等，若藥物和輔料疏水性強(qiáng)、片芯硬度大，則藥物的釋放速率會(huì)減慢，顆粒越大，則比表面積越小，藥物的釋放即越慢；包衣液的性質(zhì)如包衣液的組成、包衣層的厚度等，包衣液的疏水性越強(qiáng)或包衣層越厚（即包衣液用量大），則藥物釋放慢。二、口服緩、控釋給藥系統(tǒng)的發(fā)展現(xiàn)狀（一）膜控型緩控釋給藥體系膜控型緩控釋給藥體系即膜控型緩控釋制劑是將藥物制成適當(dāng)劑型（如片劑、顆粒、小丸或藥物粉末）包裹在一定厚度的衣膜內(nèi)，通過包衣膜來控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速率和釋藥行為的一類釋藥系統(tǒng)。2．給藥間隔時(shí)間選擇 緩、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑的80%~120%范圍內(nèi)，若藥物的吸收部位主要在小腸，宜設(shè)計(jì)12h給藥一次的緩、控釋制劑；若藥物除小腸外，在大腸也有一定吸收，則可考慮設(shè)計(jì)24h給藥一次的緩、控釋制劑。維生素B類、煙酸、泛酸、葉酸和麻黃堿、阿托品、苯丙酸、異丙嗪等均曾制成藥樹脂。增加溶媒黏度的主要方法是在溶液中加入適宜的高分子材料，如3% CMC用于普魯卡因注射液，使止痛時(shí)間延長(zhǎng)至24h；%PVA用于2%毛果蕓香堿滴眼劑中，作用時(shí)間由28min延長(zhǎng)至50min等。（2）制成微囊 微囊是由囊材和囊心物組成的，囊材分為天然的、合成的和半合成的高分子材料，由囊材包裹藥物形成微囊的技術(shù)稱為微型包囊術(shù)，囊膜相當(dāng)于半透膜，在胃腸道中水分可自由進(jìn)入囊膜內(nèi)，溶解囊內(nèi)藥物形成飽和溶液，通過擴(kuò)散作用釋放藥物。（3）控制顆粒大?。核幬锏娜艹鏊俣扰c其表面積有關(guān)，難溶性藥物顆粒直徑增加，表面積減小，吸收速度減慢。（三）緩、控釋制劑的釋藥原理緩控釋制劑釋藥原理包括：溶出原理、擴(kuò)散原理、溶蝕與擴(kuò)散相結(jié)合的原理、滲透壓原理和離子交換作用。s）2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液、羥丙基纖維素（HPC）2%水溶液、聚維酮（PVP）5%～10%水溶液或5%～10%乙醇溶液、甲基纖維素（MC）、聚乙烯醇（PVA）和丙烯酸樹脂Ⅵ號(hào)等。s）、標(biāo)準(zhǔn)型10優(yōu)級(jí) （黏度9～11mPa如果在溶蝕性骨架材料中加入硬脂酸鈉、三乙醇胺等溶蝕性的表面活性劑，可在不同程度上增加藥物的釋放速度。雖然緩、控釋制劑有其優(yōu)越性，但仍存在一些弊端：緩控釋制劑是基于健康人群平均藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)制定的給藥方案，在疾病狀態(tài)或藥物動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；劑量調(diào)節(jié)靈活性降低，如果臨床上遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副作用）往往不能立刻停止治療；設(shè)備和工藝費(fèi)用較普通制劑昂貴。一、概述（一）緩釋、控釋制劑的概念、特點(diǎn)1．緩釋制劑（sustainedrelease preparations）系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。其二是體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)特征不同：控釋制劑體內(nèi)血藥濃度在一定時(shí)間內(nèi)能維持在一個(gè)恒定的水平；而緩釋制劑達(dá)不到這樣的效果。（1）親水凝膠骨架材料 主要是一些親水性聚合物，其特點(diǎn)是遇水或消化液后經(jīng)水合作用而膨脹，并在釋藥系統(tǒng)周圍形成一層稠厚的凝膠屏障，藥物可以通過擴(kuò)散作用透過凝膠屏障而釋放，釋放速度因凝膠屏障的作用而延緩，材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。其特點(diǎn)是口服后不被機(jī)體吸收，骨架材料無變化地由糞便排出。s）等，供不同用途使用。乙基纖維素除在控釋包衣中廣泛應(yīng)用外，還能與其他纖維素聚合物，尤其是與HPMC混合，可以提高膜的韌性及增加片子表面的光澤，同時(shí)還可獲得適宜釋藥性能的包衣膜。利用溶出原理達(dá)到緩釋作用的方法很多，常用的方法有：（1）將藥物制成溶解度小的鹽類或酯類：溶解度大的固體藥物在體內(nèi)吸收快，排泄也迅速，顯效時(shí)間短。 （2）式中：為釋放速度；A為表面積；D為擴(kuò)散系數(shù)；K為藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；L為包衣層厚度；△C為膜內(nèi)外藥物濃度之差。水溶性藥物較適于制備此類骨架片。4．滲透壓原理 （見第二部分）5．離子交換作用 離子交換作用通過樹脂交換進(jìn)行。（2）根據(jù)藥物理化特性及藥物動(dòng)力學(xué)特性選擇藥物 制備緩釋、控釋制劑最佳條件是半衰期適中的藥物（如t1/2=2～8h）；～；油水分配系數(shù)適中的藥物；；不會(huì)引起大的不良反應(yīng)的藥物；最好在整個(gè)消化道都有吸收的藥物。3．劑量設(shè)計(jì) 緩、控釋制劑劑量的設(shè)計(jì)通常有兩種方法，其一是經(jīng)驗(yàn)方法，即根據(jù)普通制劑的用法和用量，確定緩控釋制劑的劑量，如普通制劑每天用藥4次，每次劑量為15mg，制成緩、控釋制劑一天用藥一次，則劑量為60mg。如將準(zhǔn)備壓片的顆粒分成若干份，分別包上不同厚度或不同釋藥性能的衣料，然后制成片劑。包衣液的組成通常包括成膜材料、溶劑、增塑劑、致孔劑、著色劑/遮蓋劑、抗黏劑等。因此，以水為分散介質(zhì)的包衣液目前已成為緩、控釋包衣制劑的主要材料，如Surelease174。同一種成膜材料，所用的增塑劑種類和用量不同，會(huì)得到不同性質(zhì)的包衣膜。當(dāng)含致孔劑的緩釋包衣制劑與水或消化液接觸時(shí)，衣膜上的致孔劑逐漸溶解，將使膜形成微孔或海綿狀結(jié)構(gòu)，從而增加了介質(zhì)和藥物的通透性。高效包衣鍋僅適用于片劑包衣，埋管式噴霧包衣是在普通包衣鍋的底部裝有通入包衣溶液、壓縮空氣和熱空氣的埋管，僅適用于以水為分散介質(zhì)的混懸型包衣液，由于噴霧包衣連續(xù)操作，可縮短包衣時(shí)間，能用于小粒子的包衣。目前，該法尚處于研究階段，所報(bào)道的應(yīng)用實(shí)例尚少。對(duì)水溶性藥物主要以藥物的擴(kuò)散和凝膠層的不斷溶蝕為主，對(duì)難溶性藥物則以骨架溶蝕為主。如生物溶蝕性骨架片，處方組成為硬脂醇、巴西棕櫚蠟和PVP，將PVP作為致孔劑加入到硬脂醇與巴西棕櫚蠟熔融狀態(tài)的混合物中，再加入藥物混合均勻，凝固后制粒壓片。由于脂溶性藥物自骨架內(nèi)釋出速度過緩，因而只有水溶性藥物適于制備此種骨架片，釋藥機(jī)制可用Higuchi方程描述?？诜B透泵片以其獨(dú)特的釋藥方式和穩(wěn)定的釋藥速率引起人們的普遍關(guān)注，是目前應(yīng)用最為廣泛的滲透泵制劑。如德國(guó)拜耳公司開發(fā)的硝苯地平控釋片即為雙室型滲透泵片。因此設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單且易于工業(yè)化生產(chǎn)的滲透泵制劑是滲透泵制劑的發(fā)展方向,激光打孔技術(shù)的發(fā)展也必將推動(dòng)滲透泵制劑的發(fā)展；此外 ,一些基于滲透原理的制劑如微丸系統(tǒng)也是滲透泵制劑的重要發(fā)展方向之一。Alaz公司的生產(chǎn)技術(shù)可使每粒滲透泵制劑在24h內(nèi)恒速釋放2～800mg的藥物，適用于溶解度范圍較寬的藥物。促滲透劑包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、d甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等。該方法使用激光作為致孔的能量來源，對(duì)包衣膜的損傷小，～1萬片/min。將雙層片用常規(guī)的包衣方法進(jìn)行包衣，并用適當(dāng)方法制備釋藥孔，制備多室滲透泵。（1）胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)的特征 骨架必須具有一定的強(qiáng)度以形成連續(xù)的凝膠屏障；必須維持制劑的密度小于胃內(nèi)容物密度；骨架溶蝕必須緩慢以維持藥物貯庫(kù)作用。為安全起見，膨脹型胃內(nèi)滯留制劑在臨床使用前應(yīng)具備如下條件：①系統(tǒng)應(yīng)盡量不影響胃的蠕動(dòng)；②系統(tǒng)邊緣應(yīng)較鈍，以免損傷胃黏膜；③系統(tǒng)不會(huì)因其在胃內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)而導(dǎo)致組織損傷。（五）結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(oral colonspecific drug delivery systems，OCDDS)系指利用物理或化學(xué)手段使藥物口服后在胃腸道上端不釋放藥物而到達(dá)人體回盲部或結(jié)腸后開始釋放藥物的給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)可使藥物在結(jié)腸釋藥發(fā)揮局部或全身治療作用，OCDDS是近年來研究較多的定位釋放技術(shù)，對(duì)于結(jié)腸疾?。越Y(jié)腸炎、結(jié)腸癌等的治療及避免蛋白質(zhì)、多肽等藥物口服被胃腸蛋白酶破壞，增加藥物在腸道吸收有重要意義。由于藥物在胃腸的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中胃的排空時(shí)間在不同情況下有很大差異，利用時(shí)滯控制藥物釋放必須控制食物類型，做到個(gè)體化給藥，否則可能影響藥物的生物利用度。當(dāng)以高分子物質(zhì)為載體制成的藥物制劑通過結(jié)腸時(shí)，受結(jié)腸酶作用使其降解，藥物在結(jié)腸定位釋放。（六）口服定時(shí)給藥系統(tǒng)口服定時(shí)給藥系統(tǒng)（timecontrololed drug delivery system）又稱脈沖式給藥系統(tǒng)(oral pulsed release system )和智能給藥系統(tǒng)，是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按時(shí)辰藥理學(xué)和時(shí)辰治療學(xué)原理設(shè)計(jì)的新型控釋給藥系統(tǒng)。脈沖給藥系統(tǒng)又稱脈沖給藥制劑，一般在進(jìn)入體內(nèi)后并不立即釋放藥物, 而是經(jīng)過一段預(yù)先設(shè)定的時(shí)間（時(shí)滯）再溶出。兩次釋藥的時(shí)間間隔取決于中間空白聚合物的種類及厚度。脈沖釋藥技術(shù)近十年來取得了很大的發(fā)展, 從最早的膜控釋制劑, 包括包衣膠囊、包衣片、雙層骨架片, 到滲透泵, 以及后來的定時(shí)塞脈沖膠囊、脈沖貼劑和皮下植入脈沖劑, 控制時(shí)滯的方式越來越多樣化?？蒯屩苿┏陨?點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃度和波動(dòng)