【正文】 好 少，單一來(lái)源 合同期限 短 長(zhǎng) 交貨數(shù)量 多 少、交貨次數(shù)多 質(zhì)量 檢驗(yàn)和復(fù)驗(yàn) 源頭和過(guò)程控制 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 (供、需關(guān)系的發(fā)展 ) 類別 傳統(tǒng)購(gòu)買方式 現(xiàn)代購(gòu)買方式 生產(chǎn) 大批量 小批量 價(jià)格 具有競(jìng)爭(zhēng)性 依據(jù)成本進(jìn)行商談 降低成本 偶爾降低成本 不斷降低成本 聯(lián)系 訂單聯(lián)系 電訊、口頭聯(lián)系、靈活性 交貨期 月 周、日 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) ? 審計(jì)是一項(xiàng)有計(jì)劃性、用文件形式記錄，用來(lái)判定生產(chǎn)行為是否嚴(yán)格遵循已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)以及其遵守規(guī)范的程度的活動(dòng)。 ?召開(kāi)年度供應(yīng)商交流會(huì) :質(zhì)量評(píng)估 ,培訓(xùn)等 . 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商的變更管理 ?； ?； ?，所提供的物料不能滿足我公司產(chǎn)品 ?的穩(wěn)定性要求或其它要求； ?； ?：供應(yīng)商的變更程序執(zhí)行 《 變更處理程序 》 ， ?由要求變更的部門提出。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定： ? 計(jì)算公式： 共用設(shè)備表面積下一品種日最大劑量安全因子已生產(chǎn)品種下一產(chǎn)品批量??????? ? kgLD 70105 450三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 以“不得檢出”的作為殘余物限量 ： – 即以分析方法的檢測(cè)限作為殘余物限量。 – 優(yōu)點(diǎn) :劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測(cè)方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢出殘余物時(shí)，需指定一個(gè)限度值。這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)報(bào)道，肉眼可以觀察到每 2 2in2(25cm2) 的表面上含 100μg 以上的殘余物時(shí)的微粒。 – 外觀檢查 – 有機(jī)溶媒提取 – 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 ： – 表面取樣可用如前所述的擦拭與沖洗法。 有機(jī)溶媒可能在設(shè)備表面殘留。 空白品生產(chǎn) 直接明了 ① 如果殘余物在設(shè)備表面或空白品中分布不均勻，可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論； ②人力物力財(cái)力的消耗； ③殘余物被稀釋，可能難以檢測(cè)； 直接進(jìn)行調(diào)換品種的生產(chǎn)，在調(diào)換品種檢查殘余物 節(jié)省時(shí)間 ① 若殘余物超過(guò)限量，則整批報(bào)廢； ② FDA不允許采取這種取樣方法。 – 設(shè)備清潔驗(yàn)證中最常遇到的是后者，所以需要驗(yàn)證的設(shè)計(jì)者精心選擇取樣點(diǎn)和取樣方法。 ? 總有機(jī)碳分析（ TOC）是一種比較新的分析方法，過(guò)去常用于水質(zhì)監(jiān)測(cè)，靈敏度高，但無(wú)選擇性，理論上可對(duì)任何含有機(jī)碳的化合物進(jìn)行定量?？梢宰鳛檫m合所有產(chǎn)品的通用的限度。應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。 – 需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。 – 應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。 ? 按規(guī)定范圍內(nèi)，需批批進(jìn)口檢驗(yàn)的，應(yīng)按規(guī)定索要批 《 進(jìn)口藥品檢驗(yàn) 報(bào)告單 》 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 質(zhì)量評(píng)估的符合性 ? 供貨商系統(tǒng)評(píng)估 – 廠房 、 設(shè)施 、 設(shè)備的條件 – 質(zhì)量保證體系 （ 文件 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /檢驗(yàn)儀器 ） – 人員及培訓(xùn) – 產(chǎn)品質(zhì)量 – 供貨能力 – 企業(yè)信譽(yù) – 協(xié)作態(tài)度 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 物料質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)的符合性 ? 供應(yīng)商供貨標(biāo)準(zhǔn)與驗(yàn)收要求標(biāo)準(zhǔn) ? 實(shí)物與標(biāo)準(zhǔn)的符合性 – 小樣檢驗(yàn) – 試機(jī) – 工藝試驗(yàn) – 批量檢驗(yàn) – 批量工藝驗(yàn)證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料標(biāo)準(zhǔn)建立應(yīng)考慮的因素 物料與藥品標(biāo)準(zhǔn)的符合性：中國(guó)藥典、生物制品原輔料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家局注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立的項(xiàng)目及限度：控制檢驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度；內(nèi)容指標(biāo)限度值與工藝控制過(guò)程的適宜性。 ? 關(guān)鍵點(diǎn) ： – 物料標(biāo)準(zhǔn) – 進(jìn)口物料管理 – 不合格品管理 – 特殊物料管理 ? 菌毒種、細(xì)胞 ? 麻醉品、精神類、毒劇品、放射性物質(zhì) – 標(biāo)簽、說(shuō)明書 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 易忽視的物料 ? GMP規(guī)范：與藥品直接接觸的干燥空氣、壓縮空氣和惰性氣體是否經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。藥品生產(chǎn)是物料流轉(zhuǎn)的過(guò)程，涉及企 業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理的所有部門。物料管理必須建立規(guī)范的物料管 理系統(tǒng)，使物料流向清晰、具有可追溯性；并需制訂物料管理制度， 使物料的接收、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用有章可循，加強(qiáng)物料的 倉(cāng)儲(chǔ)管理以保障物料質(zhì)量。 ? 接觸藥品氣體介質(zhì)的質(zhì)量符合性 – 藥典標(biāo)準(zhǔn)：氧氣 → 醫(yī)用氧 – 惰性氣體：如氮?dú)?→ 高純氮 （ ≥ ％） – 壓縮空氣或真空系統(tǒng) ? 三級(jí)過(guò)濾 ? 注射劑的終端過(guò)濾 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 特殊物料的管理 ? 生物制品的菌毒種管理 – 生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用 經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn) 的菌種或病毒種進(jìn)行生產(chǎn) 。 (舉例 :溶出度 ) 能實(shí)現(xiàn)過(guò)程的有效可控：重現(xiàn)性、可操作性（監(jiān)測(cè)手段與儀器與項(xiàng)目限度的適配） 法規(guī)符合性 適宜性 有效性 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 供應(yīng)商的動(dòng)態(tài)管理 ?物流部、 QA建立與供應(yīng)商的信息聯(lián)系 ? 在所供物料出現(xiàn)任何質(zhì)量問(wèn)題時(shí)及時(shí)向供應(yīng)商信息反饋， 便于協(xié)同進(jìn)行調(diào)查處理和制訂防范措施。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： ? 計(jì)算公式： ? 最小 NOEL:最低治療劑量 最小 最小批量 取樣面積 取樣回收率最大日服用劑量 設(shè)備內(nèi)表面積N O E L ? ? ??三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定 ： – 可以用于非活性成分如賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時(shí)中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。 最小 最小批量 取樣面積 取樣回收率最大日服用劑量 設(shè)備內(nèi)表面積N O E L ? ? ??三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)實(shí)際清潔能力確定殘余物限量： – 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對(duì)設(shè)備表面殘余物進(jìn)行檢測(cè)，以此時(shí)殘余物的量作為殘余物限量。 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過(guò)其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時(shí)可用此法確定殘余物限量。目前除用于活性藥物殘余物的測(cè)定外，還可用于生物制品及清潔劑殘余物的測(cè)定，可與聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法（ ELLSA）互補(bǔ)。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 取樣點(diǎn)的選擇 ： – 選擇取樣點(diǎn)時(shí)，應(yīng)注意難以清洗的部位的取樣。 外觀檢查 簡(jiǎn)單，易操作。 有機(jī)溶媒提取 適用于難溶于水的殘余物。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的取樣方法有以下幾種 : – 擦拭法 – 對(duì)最終沖洗液取樣 – 空白品生產(chǎn) – 直接進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) ? 肉眼檢測(cè)，主要用于嚴(yán)重污染清潔后的檢測(cè)。 以 “ 肉眼不可見(jiàn) ” 作為殘余物限量 肉眼檢測(cè)的 “ 檢出限 ” 為 100μg/25cm 2 。 以 “ 不得檢出 ” 的作為殘余物限量 即以分析方法的檢測(cè)限作為殘余物限量。 – 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時(shí)可用此法確定殘余物限量。 – 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過(guò)其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 ?供應(yīng)商供貨產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧：由 QA在每年的 1月份對(duì)供應(yīng)商 上一年的供貨質(zhì)量情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、 供貨批次、數(shù)量、交貨時(shí)間準(zhǔn)確度、檢驗(yàn)合格率、質(zhì)量差錯(cuò)情況、 售后服務(wù)等。 – 種子批系統(tǒng)應(yīng)有菌毒種原始來(lái)源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種應(yīng)為單一純化微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適宜保存條件等完整資料 。 生產(chǎn)加工活動(dòng) 物料 產(chǎn)品 輸入 輸出 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理流程 倉(cāng)貯控制 發(fā)放與領(lǐng)用 工序之間轉(zhuǎn)移 物料控制系統(tǒng) 物料驗(yàn)收 供應(yīng)商認(rèn)證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過(guò)程 ? 采購(gòu) ? 接收 ? 取樣 ? 儲(chǔ)存 ? 發(fā)放與領(lǐng)用 ? 稱量 ? 工序之間轉(zhuǎn)移 ? 不合格品管理 ? 返回產(chǎn)品 ? 物料平衡 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商認(rèn)證 制訂標(biāo)準(zhǔn) 供應(yīng)商篩選 重要供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)審計(jì) 樣品測(cè)試 (小樣 ,大樣 ) 批準(zhǔn)采購(gòu) 定期回訪 ,再審計(jì) 物料 GMP管理流程 質(zhì)量部會(huì)同物資部進(jìn)行供應(yīng)商認(rèn)證，建立合格供應(yīng)商檔案及目錄。 ?組織機(jī)構(gòu) ?職務(wù)說(shuō)明書 (任職條件 ) ?培訓(xùn) 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) (一般組織機(jī)構(gòu)圖 ) 董事長(zhǎng) 總經(jīng)理 市場(chǎng)營(yíng)銷部 市場(chǎng)部 銷售部 技術(shù)質(zhì)量部 資金財(cái)務(wù)部 質(zhì)量部 技術(shù)中試部 人力資源部 生產(chǎn)管理部 行政部 工程部 生產(chǎn)車間 物資部 外用藥車間 原料藥車間 針劑車間 片劑二車間 片劑一車間 QC QA 辦公室 信息中心 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) 人員培訓(xùn)流程圖 公司規(guī)章制度 進(jìn)公司培訓(xùn) 考 核 崗位培訓(xùn) 考核、上崗證 上 崗 專業(yè)知識(shí) 崗位操作規(guī)程 崗位操作技能 . . . . . . GMP 所有培訓(xùn)考核等均存入培訓(xùn)檔案 不合格 不合格 調(diào) 崗 每年一次 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) 生產(chǎn)操作人員個(gè)人衛(wèi)生控制流程圖 患 病 新進(jìn)人員 健康檢查 在崗人員 上 崗 潔凈區(qū)內(nèi)個(gè)人衛(wèi)生管理規(guī)程 包裝區(qū)內(nèi)個(gè)人衛(wèi)生管理規(guī)程 工作服清洗、消毒、管理規(guī)程等 離崗治療或限定 工作崗位 進(jìn)公司前 一次 /年 所有健康檢查、 患病及治療史 均存入健康檔案 不合格 上崗前 合格 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （二）公用工程控制系統(tǒng) 公用工程系統(tǒng) 空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng) 工藝用水處理系統(tǒng) 壓縮空氣與真空系統(tǒng)等 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 操作規(guī)程 維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程 清潔、消毒、滅菌規(guī)程 日常監(jiān)測(cè)規(guī)程 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （三）設(shè)備控制系統(tǒng) 對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的控制主要分為驗(yàn)證、運(yùn)行、維護(hù)三個(gè)階段 設(shè)備控制系統(tǒng) 新購(gòu)設(shè)備進(jìn)行完整的設(shè)備驗(yàn)證； 搬遷設(shè)備進(jìn)行設(shè)備變更驗(yàn)證； 計(jì)量器具制定管理規(guī)程、年度校驗(yàn)計(jì)劃并定期校驗(yàn)。 標(biāo)簽使用、發(fā)放、銷毀均有記錄。 ? 《 注冊(cè)證 》 、 《 批件 》 的有效期 、 生產(chǎn)國(guó) ， 進(jìn)口包裝的標(biāo)簽上 ，應(yīng)注明藥品的名稱 、 注冊(cè)證號(hào) ， 并有中文標(biāo)識(shí) 。 – 根據(jù)實(shí)際清潔能力確定殘余物限量 – 以“肉眼不可見(jiàn)”作為殘余物限量 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 殘余物限度的確定方法： ? 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： – 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過(guò)其每日最低治療量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 – 因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。 – 這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量 需以 治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積 為依據(jù)折算。 ? 進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。根據(jù)對(duì) GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見(jiàn)的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。 常用取樣方法的優(yōu)缺點(diǎn) 取樣方法 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 擦拭法 可以根據(jù)需要選擇取樣點(diǎn) 較難取樣的部位 (角落 ,縫隙 ),不易定量 沖洗法（對(duì)最終沖洗液取樣） 能夠覆蓋大片表面積，并可達(dá)到擦拭法不易接近