【正文】 好 少，單一來源 合同期限 短 長 交貨數(shù)量 多 少、交貨次數(shù)多 質(zhì)量 檢驗和復(fù)驗 源頭和過程控制 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 (供、需關(guān)系的發(fā)展 ) 類別 傳統(tǒng)購買方式 現(xiàn)代購買方式 生產(chǎn) 大批量 小批量 價格 具有競爭性 依據(jù)成本進(jìn)行商談 降低成本 偶爾降低成本 不斷降低成本 聯(lián)系 訂單聯(lián)系 電訊、口頭聯(lián)系、靈活性 交貨期 月 周、日 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 ? 審計是一項有計劃性、用文件形式記錄，用來判定生產(chǎn)行為是否嚴(yán)格遵循已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)以及其遵守規(guī)范的程度的活動。 ?召開年度供應(yīng)商交流會 :質(zhì)量評估 ,培訓(xùn)等 . 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商的變更管理 ?； ?； ?，所提供的物料不能滿足我公司產(chǎn)品 ?的穩(wěn)定性要求或其它要求； ?； ?：供應(yīng)商的變更程序執(zhí)行 《 變更處理程序 》 ， ?由要求變更的部門提出。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定： ? 計算公式： 共用設(shè)備表面積下一品種日最大劑量安全因子已生產(chǎn)品種下一產(chǎn)品批量??????? ? kgLD 70105 450三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 以“不得檢出”的作為殘余物限量 ： – 即以分析方法的檢測限作為殘余物限量。 – 優(yōu)點 :劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢出殘余物時，需指定一個限度值。這是調(diào)換品種生產(chǎn)時設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)報道，肉眼可以觀察到每 2 2in2(25cm2) 的表面上含 100μg 以上的殘余物時的微粒。 – 外觀檢查 – 有機(jī)溶媒提取 – 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣 ： – 表面取樣可用如前所述的擦拭與沖洗法。 有機(jī)溶媒可能在設(shè)備表面殘留。 空白品生產(chǎn) 直接明了 ① 如果殘余物在設(shè)備表面或空白品中分布不均勻，可能得出錯誤的結(jié)論； ②人力物力財力的消耗； ③殘余物被稀釋，可能難以檢測； 直接進(jìn)行調(diào)換品種的生產(chǎn)，在調(diào)換品種檢查殘余物 節(jié)省時間 ① 若殘余物超過限量，則整批報廢； ② FDA不允許采取這種取樣方法。 – 設(shè)備清潔驗證中最常遇到的是后者，所以需要驗證的設(shè)計者精心選擇取樣點和取樣方法。 ? 總有機(jī)碳分析（ TOC）是一種比較新的分析方法，過去常用于水質(zhì)監(jiān)測，靈敏度高，但無選擇性，理論上可對任何含有機(jī)碳的化合物進(jìn)行定量?？梢宰鳛檫m合所有產(chǎn)品的通用的限度。應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。 – 需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。 – 應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。 ? 按規(guī)定范圍內(nèi)，需批批進(jìn)口檢驗的，應(yīng)按規(guī)定索要批 《 進(jìn)口藥品檢驗 報告單 》 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 質(zhì)量評估的符合性 ? 供貨商系統(tǒng)評估 – 廠房 、 設(shè)施 、 設(shè)備的條件 – 質(zhì)量保證體系 （ 文件 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /檢驗儀器 ） – 人員及培訓(xùn) – 產(chǎn)品質(zhì)量 – 供貨能力 – 企業(yè)信譽(yù) – 協(xié)作態(tài)度 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 物料質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)的符合性 ? 供應(yīng)商供貨標(biāo)準(zhǔn)與驗收要求標(biāo)準(zhǔn) ? 實物與標(biāo)準(zhǔn)的符合性 – 小樣檢驗 – 試機(jī) – 工藝試驗 – 批量檢驗 – 批量工藝驗證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料標(biāo)準(zhǔn)建立應(yīng)考慮的因素 物料與藥品標(biāo)準(zhǔn)的符合性：中國藥典、生物制品原輔料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、國家局注冊標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立的項目及限度：控制檢驗項目對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度；內(nèi)容指標(biāo)限度值與工藝控制過程的適宜性。 ? 關(guān)鍵點 ： – 物料標(biāo)準(zhǔn) – 進(jìn)口物料管理 – 不合格品管理 – 特殊物料管理 ? 菌毒種、細(xì)胞 ? 麻醉品、精神類、毒劇品、放射性物質(zhì) – 標(biāo)簽、說明書 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 易忽視的物料 ? GMP規(guī)范：與藥品直接接觸的干燥空氣、壓縮空氣和惰性氣體是否經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。藥品生產(chǎn)是物料流轉(zhuǎn)的過程，涉及企 業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理的所有部門。物料管理必須建立規(guī)范的物料管 理系統(tǒng)，使物料流向清晰、具有可追溯性；并需制訂物料管理制度， 使物料的接收、檢驗、儲存、發(fā)放、使用有章可循，加強(qiáng)物料的 倉儲管理以保障物料質(zhì)量。 ? 接觸藥品氣體介質(zhì)的質(zhì)量符合性 – 藥典標(biāo)準(zhǔn)：氧氣 → 醫(yī)用氧 – 惰性氣體：如氮氣 → 高純氮 （ ≥ ％） – 壓縮空氣或真空系統(tǒng) ? 三級過濾 ? 注射劑的終端過濾 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 特殊物料的管理 ? 生物制品的菌毒種管理 – 生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用 經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn) 的菌種或病毒種進(jìn)行生產(chǎn) 。 (舉例 :溶出度 ) 能實現(xiàn)過程的有效可控：重現(xiàn)性、可操作性（監(jiān)測手段與儀器與項目限度的適配） 法規(guī)符合性 適宜性 有效性 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計 供應(yīng)商的動態(tài)管理 ?物流部、 QA建立與供應(yīng)商的信息聯(lián)系 ? 在所供物料出現(xiàn)任何質(zhì)量問題時及時向供應(yīng)商信息反饋， 便于協(xié)同進(jìn)行調(diào)查處理和制訂防范措施。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： ? 計算公式： ? 最小 NOEL:最低治療劑量 最小 最小批量 取樣面積 取樣回收率最大日服用劑量 設(shè)備內(nèi)表面積N O E L ? ? ??三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定 ： – 可以用于非活性成分如賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。 最小 最小批量 取樣面積 取樣回收率最大日服用劑量 設(shè)備內(nèi)表面積N O E L ? ? ??三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (殘余物限度的確定方法 ) ? 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量： – 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對設(shè)備表面殘余物進(jìn)行檢測，以此時殘余物的量作為殘余物限量。 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時可用此法確定殘余物限量。目前除用于活性藥物殘余物的測定外，還可用于生物制品及清潔劑殘余物的測定，可與聯(lián)酶免疫吸附測定法（ ELLSA）互補(bǔ)。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 取樣點的選擇 ： – 選擇取樣點時，應(yīng)注意難以清洗的部位的取樣。 外觀檢查 簡單，易操作。 有機(jī)溶媒提取 適用于難溶于水的殘余物。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (取樣 方法的選擇 ) ? 設(shè)備清潔驗證中常用的取樣方法有以下幾種 : – 擦拭法 – 對最終沖洗液取樣 – 空白品生產(chǎn) – 直接進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物。 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 (分析方法的選擇 ) ? 肉眼檢測，主要用于嚴(yán)重污染清潔后的檢測。 以 “ 肉眼不可見 ” 作為殘余物限量 肉眼檢測的 “ 檢出限 ” 為 100μg/25cm 2 。 以 “ 不得檢出 ” 的作為殘余物限量 即以分析方法的檢測限作為殘余物限量。 – 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時可用此法確定殘余物限量。 – 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 ?供應(yīng)商供貨產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧：由 QA在每年的 1月份對供應(yīng)商 上一年的供貨質(zhì)量情況進(jìn)行統(tǒng)計，內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、 供貨批次、數(shù)量、交貨時間準(zhǔn)確度、檢驗合格率、質(zhì)量差錯情況、 售后服務(wù)等。 – 種子批系統(tǒng)應(yīng)有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種應(yīng)為單一純化微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適宜保存條件等完整資料 。 生產(chǎn)加工活動 物料 產(chǎn)品 輸入 輸出 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料 GMP管理流程 倉貯控制 發(fā)放與領(lǐng)用 工序之間轉(zhuǎn)移 物料控制系統(tǒng) 物料驗收 供應(yīng)商認(rèn)證 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 物料管理過程 ? 采購 ? 接收 ? 取樣 ? 儲存 ? 發(fā)放與領(lǐng)用 ? 稱量 ? 工序之間轉(zhuǎn)移 ? 不合格品管理 ? 返回產(chǎn)品 ? 物料平衡 二 .物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商認(rèn)證 制訂標(biāo)準(zhǔn) 供應(yīng)商篩選 重要供應(yīng)商現(xiàn)場審計 樣品測試 (小樣 ,大樣 ) 批準(zhǔn)采購 定期回訪 ,再審計 物料 GMP管理流程 質(zhì)量部會同物資部進(jìn)行供應(yīng)商認(rèn)證，建立合格供應(yīng)商檔案及目錄。 ?組織機(jī)構(gòu) ?職務(wù)說明書 (任職條件 ) ?培訓(xùn) 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) (一般組織機(jī)構(gòu)圖 ) 董事長 總經(jīng)理 市場營銷部 市場部 銷售部 技術(shù)質(zhì)量部 資金財務(wù)部 質(zhì)量部 技術(shù)中試部 人力資源部 生產(chǎn)管理部 行政部 工程部 生產(chǎn)車間 物資部 外用藥車間 原料藥車間 針劑車間 片劑二車間 片劑一車間 QC QA 辦公室 信息中心 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) 人員培訓(xùn)流程圖 公司規(guī)章制度 進(jìn)公司培訓(xùn) 考 核 崗位培訓(xùn) 考核、上崗證 上 崗 專業(yè)知識 崗位操作規(guī)程 崗位操作技能 . . . . . . GMP 所有培訓(xùn)考核等均存入培訓(xùn)檔案 不合格 不合格 調(diào) 崗 每年一次 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （一）人員控制系統(tǒng) 生產(chǎn)操作人員個人衛(wèi)生控制流程圖 患 病 新進(jìn)人員 健康檢查 在崗人員 上 崗 潔凈區(qū)內(nèi)個人衛(wèi)生管理規(guī)程 包裝區(qū)內(nèi)個人衛(wèi)生管理規(guī)程 工作服清洗、消毒、管理規(guī)程等 離崗治療或限定 工作崗位 進(jìn)公司前 一次 /年 所有健康檢查、 患病及治療史 均存入健康檔案 不合格 上崗前 合格 一 .建立健全質(zhì)量保證體系 （二）公用工程控制系統(tǒng) 公用工程系統(tǒng) 空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng) 工藝用水處理系統(tǒng) 壓縮空氣與真空系統(tǒng)等 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 操作規(guī)程 維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程 清潔、消毒、滅菌規(guī)程 日常監(jiān)測規(guī)程 一 .建立健全質(zhì)量保證體系： （三）設(shè)備控制系統(tǒng) 對生產(chǎn)設(shè)備的控制主要分為驗證、運行、維護(hù)三個階段 設(shè)備控制系統(tǒng) 新購設(shè)備進(jìn)行完整的設(shè)備驗證； 搬遷設(shè)備進(jìn)行設(shè)備變更驗證； 計量器具制定管理規(guī)程、年度校驗計劃并定期校驗。 標(biāo)簽使用、發(fā)放、銷毀均有記錄。 ? 《 注冊證 》 、 《 批件 》 的有效期 、 生產(chǎn)國 ， 進(jìn)口包裝的標(biāo)簽上 ，應(yīng)注明藥品的名稱 、 注冊證號 ， 并有中文標(biāo)識 。 – 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量 – 以“肉眼不可見”作為殘余物限量 三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 殘余物限度的確定方法： ? 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： – 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 – 因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。 – 這是調(diào)換品種生產(chǎn)時設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量 需以 治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積 為依據(jù)折算。 ? 進(jìn)行清潔驗證時，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。根據(jù)對 GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。 常用取樣方法的優(yōu)缺點 取樣方法 優(yōu)點 缺點 擦拭法 可以根據(jù)需要選擇取樣點 較難取樣的部位 (角落 ,縫隙 ),不易定量 沖洗法（對最終沖洗液取樣） 能夠覆蓋大片表面積，并可達(dá)到擦拭法不易接近