【正文】 出 1003172 熱處理前 未檢出 1003172 熱處理后 —— 未檢出 1003173 熱處理前 未檢出 1003173 熱處理后 —— 未檢出 1003018 熱處理前 未檢出 1003018 熱處理前 —— 未檢出 其中1003018批為生產(chǎn)批，從生產(chǎn)批和試驗(yàn)批對比結(jié)果看，在同一PH條件下生 產(chǎn)的結(jié)果比試驗(yàn)的結(jié)果略高，主要是由于生產(chǎn)中使用的溶解溫度為7080℃。因此溶解地塞米松磷酸鈉選擇4050℃比較合適，即能保證在工藝時(shí)間內(nèi)將 物料全部溶解，又能有效防止有關(guān)物質(zhì)的升高。為考察在生產(chǎn)條件下40℃177。2℃控制。 處方輔料對地塞米松磷酸鈉注射液有關(guān)物質(zhì)影響的研究為了研究處方中的輔料對地塞米松磷酸鈉注射液有關(guān)物質(zhì)是否有影響，按照第 4 章的設(shè)計(jì)要求采用原輔料相容性的試驗(yàn)方法，以考察制劑處方中使用到的輔料對地 塞米松磷酸鈉注射液關(guān)鍵質(zhì)量屬性（有關(guān)物質(zhì)）的影響。 地塞米松磷酸鈉注射液陰涼貯存試驗(yàn)將最終改進(jìn)后包裝好的三批樣片同樣保存在陰涼條件下：不超過20℃，分別檢 測分別在第3個(gè)月、第6個(gè)月、第9個(gè)月和第12個(gè)月末分別取樣一次進(jìn)行含量、pH和有 關(guān)物質(zhì)的檢測。若大于此偏差，則應(yīng)小心調(diào)節(jié)斜率，使 ，誤差不超過177。因地塞 米松磷酸鈉在水溶液中可以水解為地塞米松，而地塞米松的水解又和pH有關(guān)，因此 考察項(xiàng)目主要為：含量、pH和有關(guān)物質(zhì)。 供試品溶液色譜圖中如有與地塞米松保留時(shí)間一致的峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算， 含量不得過標(biāo)示量的 %；如顯其他雜質(zhì)峰，與地塞米松磷酸鈉峰相對保留時(shí)間為 的雜質(zhì)峰（雜質(zhì) I）峰面積，不得大于對照溶液中地塞米松磷酸鈉的峰面積（%），其他單一雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液中地塞米松磷酸鈉主峰面積的 1/2（%），雜質(zhì) I 與其他雜質(zhì)峰面積的面積和不得大于對照溶液中地塞米松磷酸鈉峰 面積的 2 倍（%）。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為室溫貯存（為考察室溫接近上限時(shí)的情況，室溫貯存時(shí)設(shè)計(jì)為2530℃之間），陰涼貯存和加速考察三個(gè)條件。其簡易工藝描述為：用最 初一半的注射用水溶解（溫度為 7080℃），溶解約 10 分鐘，調(diào)節(jié) pH 值，用另外一半冷卻注射水稀釋至規(guī)定體積，并冷卻至 3540℃，灌裝，然后進(jìn)行熱處理。灌封 低 灌封為物理過程，且溫度較低，不會影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。(5)熱處理、檢漏、晾瓶：將灌封好的藥品裝入滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度 100～ 104℃，保溫 30 分鐘后進(jìn)行檢漏，檢漏完畢后，將漏紅及破損挑出，然后將藥品放 置晾干。又因 2010 版中國藥典與 2005 版藥典在地塞米松原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上除水 份一項(xiàng)外別的項(xiàng)目沒有變化，因此此項(xiàng)研究可通過分析歷史數(shù)據(jù)來進(jìn)行，每個(gè)原料 藥供應(yīng)商應(yīng)至少收集連續(xù) 10 批的數(shù)據(jù)。 原料的風(fēng)險(xiǎn)評估表 42 地塞米松磷酸鈉原料（API）對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的風(fēng)險(xiǎn)評估原料藥屬性對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量 屬性有關(guān)物質(zhì)的 影響判斷依據(jù)性狀 低 性狀不會影響到制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。地塞米松磷酸鈉注射液有兩個(gè)規(guī)格，分別為 1ml:2mg，國藥準(zhǔn)字 H37020290； 1ml:5mg，國藥準(zhǔn)字 H37020289。2℃，75%+5% 的條件下加速考察兩個(gè)月。白色至微黃色粉末；無 臭，味微苦；有引濕性。測 計(jì)量檢測 低 所用計(jì)量檢測儀器均經(jīng)過校正，符合要求，對成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響小。機(jī) 設(shè)備 低 設(shè)備按照 SOP 的要求配備，并經(jīng)過確認(rèn)和驗(yàn)證，符合要求，對成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響小。每個(gè)步驟均根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)被分為高、中、低三個(gè)級別。地塞米松磷酸鈉注射液為國內(nèi)已上市多年的品種，臨床應(yīng)用廣泛。地塞米松又名氛美松、德薩美松等，自從 1960 年生產(chǎn)出地塞米松磷酸鈉以來[5]，至今已上市的地塞米松衍生物已達(dá) 12 種以上。激素是調(diào)節(jié)機(jī)體正常活動(dòng)的重要物質(zhì)，對動(dòng)物繁殖、生長發(fā)育以及 適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的變化都有重要作用[２]。目前，地塞米松磷酸鈉為國家基本藥物，為適應(yīng)臨床使用，使藥品易于貯藏、 方便運(yùn)輸，臨床上地塞米松磷酸鈉多以小容量注射劑為常用。通過研究發(fā)現(xiàn)，原輔料來源，生產(chǎn)工藝，貯存條件等因素對地塞米松磷酸鈉注 射液中的有關(guān)物質(zhì)有顯著影響，尤其生產(chǎn)過程中的藥液 pH 值，藥液溫度。2010 年國家對藥典進(jìn)行了升級，升級后的 2010 版藥典要求檢測該注射液的有關(guān)物質(zhì)并制定了接受標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果表明地塞 米松磷酸鈉注射液能夠在已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝范圍內(nèi)進(jìn)行優(yōu)化， 并且使用優(yōu)化后的工 藝生產(chǎn)出的注射劑符合 2010 年版中國藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。地塞米松磷酸鈉注射液中的主要有關(guān)物質(zhì)為地塞米松，雜質(zhì) I，其它單個(gè)雜質(zhì)。激素類藥物按化學(xué)本質(zhì)可分為氨基酸衍生物類、多肽與蛋白質(zhì)類、甾體類和脂 肪酸衍生物類，它們可以通過天然提取、生物技術(shù)和化學(xué)合成技術(shù)獲得。能夠 抑制炎癥細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞在炎癥部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶 體酶的釋放以及炎癥化學(xué)中介物的合成和釋放。按照地塞米松磷酸鈉注射液原工藝生產(chǎn)已不能生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，因此有必要對 地塞米松磷酸鈉注射生產(chǎn)工藝等進(jìn)行研究,以確保在目前的注冊工藝條件下能成功生 產(chǎn)出達(dá)到目標(biāo)質(zhì)量的產(chǎn)品，并確保產(chǎn)品在整個(gè)生命周期內(nèi)均是穩(wěn)定合格的。為降低風(fēng)險(xiǎn)，可能還需要對中度風(fēng)險(xiǎn)做進(jìn)一步研究。輔料 中 本產(chǎn)品開發(fā)早，盡管研發(fā)時(shí)對原料輔料的相容性做過簡單的研究，但當(dāng)時(shí)因成品無有關(guān)物質(zhì)的要求，且含 量等其它指標(biāo)相對較寬，未研究對有關(guān)物質(zhì)的影響， 因此從原理上講，輔料對有成品的有關(guān)物質(zhì)可能有一 定的影響。 影響地塞米松磷酸鈉注射液 CQAs 的關(guān)鍵步驟的確認(rèn) 影響地塞米松磷酸鈉注射液CQAs的關(guān)鍵步驟確認(rèn)一： 為確認(rèn)影響地塞米松磷酸鈉注射液CQAs的關(guān)鍵步驟，我們購買了不同廠家的效期內(nèi)符合2005版的地塞米松磷酸鈉注射液進(jìn)行質(zhì)量對比，以分析市場上同類產(chǎn)品的 質(zhì)量情況，并初步確定影響因素。 +72186。為考察產(chǎn)品在藥典貯存條件下（常溫貯存，1030℃）對該產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（有 關(guān)物質(zhì)）的影響情況，我們考察了產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性情況。表 41 地塞米松磷酸鈉注射液所用原輔料原輔料 生產(chǎn)廠家地塞米松磷酸鈉 原料來源1/原料來源2丙二醇 美國利安德化學(xué)有限公司磷酸氫二鈉 湖南九典制藥有限公司依地酸二鈉 上海三愛思試劑有限公司鹽酸 煙臺雙雙化工有限公司氫氧化鈉 煙臺三和化學(xué)試劑有限公司在處方中用到的鹽酸和氫氧化鈉主要作為 pH 調(diào)節(jié)劑。澄清度與顏色 低 與關(guān)鍵質(zhì)量屬性無關(guān)。實(shí)驗(yàn)時(shí)每種輔料單獨(dú)與地塞米松磷酸鈉進(jìn)行相容性研究。 為使地塞米松磷酸鈉的溶解充分，配制后藥液溫度要保持在 35～40℃以防其在灌裝過程中結(jié)晶。檢漏 中 檢漏為 50℃左右，56 分鐘，時(shí)間較短，對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有一定影響，但是此工藝條件不可以再縮短。從地塞米松磷酸鈉注射液成品的質(zhì)量規(guī)格可以看出，成品pH范圍較寬，為，因此可以對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，pH分別調(diào)兩個(gè)極端及中間條件，pH分別調(diào)為， ，同時(shí)取正常生產(chǎn)中的一批物料進(jìn)行對比。但查閱相關(guān)資料，僅查到一篇文獻(xiàn)報(bào)道過地塞米松磷酸鈉滴眼液對光敏感[6]，其 它再未查到地塞米松磷酸鈉對光敏感的報(bào)道。照含量測定項(xiàng)下的色譜 條件，取對照溶液 20ml 注人液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高 約為滿量程的 20%。）甲醇乙腈（55： 40：5）為流動(dòng)相；檢測波長為242nm。2℃，相對濕 度75%177。雜質(zhì)%原料來 源1 原料來 源2批號1 2 3 4 5 6 7 8 9 10圖 62 原料中其它單個(gè)雜質(zhì)的含量從圖中可以看出，地塞米松磷酸鈉原料中原料來源1的其它單個(gè)雜質(zhì)含量明顯 比原料來源2的低，因此從其它單個(gè)雜質(zhì)項(xiàng)看應(yīng)選擇原料來源1的原料。 從以上數(shù)據(jù)可以看出，輔料對有關(guān)物質(zhì)的總量無影響，從雜質(zhì)圖譜上看，加入輔料后與未加入輔料的雜質(zhì)圖譜未發(fā)生改變，從 1005102 的結(jié)果看，加入磷酸氫二 鈉對產(chǎn)品還有一定的穩(wěn)定作用，因此輔料對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性無負(fù)面影響，是相 容的。2℃ 50℃177。發(fā)現(xiàn)在約3分鐘的時(shí)間內(nèi)可將物料全部溶解，這 說明生產(chǎn)中的攪拌條件還要有利于產(chǎn)品的溶解。 藥液 pH 對有關(guān)物質(zhì)的影響根據(jù)第四章的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，選取三個(gè)pH段進(jìn)行研究， ， ，同時(shí)取正常生產(chǎn)中的一批物料進(jìn)行對比。這說明高pH值條件下在高熱狀態(tài)時(shí)能有效保護(hù)地塞米松磷酸 鈉水解為地塞米松。其它單個(gè)雜質(zhì)在熱處理后基本增 。雜質(zhì)含量%地塞米松 其它最大雜質(zhì) 雜質(zhì)I和其它雜質(zhì)總和0月 1月 2月 3月 6月 檢測月份圖68 室溫貯存條件下產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)變化趨勢圖。 ，在室溫貯存條件下也有一定變化，因此地塞米松磷酸鈉原料的地塞米松的雜質(zhì)量可定為≤%，成品雜質(zhì)定為≤%。堿度（pH） ～ ～溶液澄清度與顏色 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定游離磷酸鹽 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定地塞米松（%） ≤ ≤其他單個(gè)雜質(zhì)（%） ≤ ≤其他總雜質(zhì) ≤ ≤甲醇（%） ≤ ≤乙醇（%） ≤ ≤丙酮（%） ≤ ≤水份（%） ≤ ≤含量(按無水、無溶劑物計(jì)算)（%） ～ ～貯存 遮光，密閉保存 遮光，密閉保存表69 地塞米松磷酸鈉注射液法定與內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 法定標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)性狀 無色的澄明液體鑒別（HPLC） 供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時(shí)間一致pH 值 ~ ~地塞米松（%） ≤ ≤雜質(zhì) I（%） ≤ ≤其他單個(gè)雜質(zhì)（%） ≤ ≤雜質(zhì) I 與其他雜質(zhì)總和（%） ≤ ≤細(xì)菌內(nèi)毒素（EU/mg）＜ 可見異物 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定裝 量 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定無 菌 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定色澤（號）≤ —— 1/21殘氧量（%）≤ —— 31標(biāo)示量（%） 第七章 工藝驗(yàn)證 修訂后的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂后的地塞米松磷酸購貨原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對雜質(zhì)的控制見表68 修訂后的地塞米松磷酸鈉注射液成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見表69 修訂的生產(chǎn)工藝如下：(1)配液：取約總配量 1/2 的注射用水，冷卻至 4050℃，分別加入依地酸二鈉、磷酸氫二鈉溶解后，加入丙二醇攪拌均勻，加入地塞米松磷酸鈉溶解，再用 1mol/L HCl（或 NaOH）調(diào) PH 至 范圍內(nèi)，加注射用水至總體積，使藥液溫度保持在 35～40℃。由于地塞米松磷酸鈉注射液不能進(jìn)行加速考察，因此僅進(jìn)行了長期穩(wěn)定性考察（溫度25177。在不改變批準(zhǔn)工藝的條件下，通過優(yōu)化工藝參數(shù)，提出了關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制 策略，將藥品的安全有效性設(shè)計(jì)至生產(chǎn)工藝中去?？紤]藥品在效期內(nèi) 的穩(wěn)定性和有效性。參考文獻(xiàn)[1] [J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6(5):165[2] 楊化新 張慧 丁麗霞 激素類藥物研究現(xiàn)狀與展望 中國藥師2008年第11卷第3期[3] [J].臨床兒科雜志,2002，10(1)：5355 [4] 王欣 激素類藥品在臨床的使用分析 中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè) 第八卷 第五期 125[5] 陳保軍 淺淡地塞米松在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用 吉林農(nóng)業(yè) 2011年第06期 第265頁[6] . 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