【正文】 節(jié) 清咽滴丸 包衣生產(chǎn)工藝流程 以下所述為清咽滴丸包衣 所用包衣液的配制過程及包衣工藝變更前的 工藝控制過程。 如應(yīng)用聚丙烯酸樹脂作為胃溶性制劑的包衣材料代替原工藝中的包衣材料可大大縮短藥丸在胃液中的溶散時限 ， 在抗熱性 、 抗?jié)裥苑矫婢袃?yōu)勢。 見表 13 表 包衣過程參數(shù)對包衣過程的多重影響 霧滴 邊緣開裂發(fā)生率 短暫粘結(jié) 堵塞噴嘴 薄膜衣硬度和密度 薄膜衣表面 包封氣泡程度 包衣液粘度高 大 低 易 降低 粗糙不光滑 大 霧化氣壓低 易 霧化氣壓高 小 高 不易 增加 光滑 小 噴槍總霧化氣體流速高 增加 增加 增加 光滑 噴槍 — 片床距離遠(yuǎn) 降低 粗糙 噴霧速率高 大 增加 第二節(jié) 薄膜包衣技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用 傳統(tǒng)薄膜包衣材料主要有胃溶型和腸溶型?？諝怆x噴嘴環(huán)隙速度大的噴槍產(chǎn)生的霧滴較小。高粘度霧滴產(chǎn)生的表面比較粗糙，外觀不光滑，薄膜衣致密度差，包封氣泡的程度大。 Twitchell(1990)的研究結(jié)果表明，在快速包衣機(jī)中包衣時，干燥氣體容量流速由 ，或溫度由 65℃ 降低到 58℃ ，對衣 膜 表面粗糙度只有微小影響。這些因素能夠增加霧滴撞擊片劑或多顆粒表面的動能，加上霧流中心處霧滴干燥的發(fā)生率降低，有助于增加霧滴的鋪展。 水性 HPMC 包衣噴槍的設(shè)計對包衣產(chǎn)品的粗糙度和外觀具有相當(dāng)顯著的作用。 霧化氣壓 /體積不足以使霧滴鋪展，也會形成皺皮，霧滴粘度度增加時更容易發(fā)生。薄膜包衣過程中，大量的問題在某些方面與操作有關(guān)，其中很多與一些其他因素如片芯及包衣處方有更密切的關(guān)系。 薄膜對水蒸汽的通透性受固體包衣料的性質(zhì)及濃度影響。 由于溶液粘度的增加，將產(chǎn)生一些加劇表面粗糙度的因素，其中包括霧化中生成較大的霧滴、基片或多顆粒表面的滲透減少。 聚合物的分子量高，則硬度大，彈性小，耐磨損，溶解慢，片劑的破碎強(qiáng)度增加。當(dāng)片劑 的孔隙率高到 20%以上，隨著孔隙率的增加，薄膜衣與基片間的粘附力值將成比例增加。霧滴撞擊基片、水分開始蒸發(fā)，霧滴濃度和粘度增加，直至聚合物網(wǎng)孔中形成水凝膠，當(dāng)水分進(jìn)一步損失，凝膠收縮直至產(chǎn)生一個彈性粘膜，與基底部薄膜衣層的相互作用及粘附程度取決于基片組分、鋪展和滲透的程度、霧滴粘度及干燥速度。 霧滴撞擊基片產(chǎn)生表面大小不同，運(yùn)行速度不同，因而具有不同表面張力和粘度值。 選擇溶劑的先決條件是它必須與所選擇的聚合物相互作用良好，當(dāng)聚合物與溶劑相互作用強(qiáng)，能使薄膜的粘著性、機(jī)械強(qiáng)度等性質(zhì)得到改善。 增塑劑 增塑劑只是分子量相對低的材料，能改變高分子的物理性能，使其更柔軟且更具柔順性，從而使其更適于充當(dāng)薄膜衣材料。它們具有如下性質(zhì)： 1） 溶解性 羥丙甲纖維素（ HPMC）、羥丙基纖維素（ HPC）、甲基纖維素（ MC）、聚維酮（ PVP）、聚乙二醇（ PEG）在水或胃腸液中有良好的溶解性，一般薄膜包衣時溶于有機(jī)溶劑中使用。霧滴的形成，霧滴向片芯的移動，霧滴在片芯表面的撞擊、鋪展、聚結(jié)作用，以及薄膜的干燥都是影響薄膜包衣的重要因素。特別是包衣質(zhì)量不過關(guān)時，滴丸表面的析晶現(xiàn)象更為嚴(yán)重， 見 圖 。 QbD, film coating technology。 本文作者在查閱文獻(xiàn)并理解薄膜包衣工藝技術(shù)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用質(zhì)量源于設(shè)計（ QbD） 的理念 和方法，在 “ 素 丸 的組成和性質(zhì)、包衣溶液的處方、包衣操作條件及產(chǎn)品貯藏的環(huán)境 ” 四類薄膜包衣質(zhì)量建立的基礎(chǔ)中 ，確定了清咽滴丸關(guān)鍵質(zhì)量屬性 — 性狀的影響因素是素丸化料溫度、滴制溫度、熱風(fēng)柜設(shè)定溫度、包衣鍋滾筒轉(zhuǎn)速、蠕動泵頻率、負(fù)壓及丸床溫度，其中關(guān)鍵因素是負(fù)壓及丸床溫度；同時在關(guān)鍵工藝過程 — 包衣工序中確定和驗(yàn)證了負(fù)壓和丸床溫度的參數(shù)控制范圍，進(jìn)而控制了包衣工藝可能出現(xiàn)的偏差，最終達(dá)到更新工藝以解決清咽滴丸析晶的質(zhì)量問題，并保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。 其組方是根據(jù)徐靈胎所著《蘭臺軌范》所載清音丸及六神丸的用藥所長，以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，藥效學(xué)試驗(yàn)為依據(jù)加減而成的精湛之方 ， 其主要成分是人工牛黃、青黛、薄荷 腦 、冰片、訶子、甘草。 關(guān)于片劑薄膜包衣的第一篇參考文獻(xiàn)發(fā)表于 1930 年，但直到 1954 年 Abbott 藥廠才生產(chǎn)出了第一批市售薄膜衣片 [1]。 與糖衣相比， 薄膜包衣 具有生產(chǎn)周期短，用料少，防濕能力強(qiáng)等特點(diǎn)，在包衣過程中，根據(jù)溶劑的不同，可分為水溶性包衣工藝和有機(jī)溶劑包衣工藝。 4）機(jī)械性質(zhì) 膜的重要機(jī)械性質(zhì)為拉伸強(qiáng)度、彈性模量、斷裂功、應(yīng)變。它們可分類為：有機(jī)染料及其色淀、無機(jī)色料、天然色料。在霧炬不同點(diǎn)的霧滴速度不同。 霧滴在基片表面以單獨(dú)存在的本體或液滴聚結(jié)體的一部分的形式干燥。 Rowe 和 Forse（ 1983b）曾經(jīng)闡明了片劑中組分的熔點(diǎn)及純度的重要性。s。 Twitchell 研究了包衣處方在決定水性薄膜包衣片劑表面性質(zhì)中的作用，以下結(jié)果 ， 引自他的著作。 4）固體包衣料的影響 Rowe 及 Gibson 等曾廣泛研究了固體包衣料對 HPMC 薄膜衣龜裂、邊緣開裂發(fā)生率的影響。色淀在片衣中的取向相當(dāng)于片劑本體最低折射率的情況（與 HPMC 相似），因此產(chǎn)生透亮的薄膜。 9 皺皮是過度粗糙的視覺顯示，包衣液在基片 表面鋪展不良，可能是溶劑由包衣液霧滴中過早、過量揮發(fā)的結(jié)果。 2） 噴液速度對薄膜衣質(zhì)量和表面粗糙度的影響 通過 HPMC 包衣液的噴速變化對膜表面粗糙度的影響試驗(yàn)如表表明 ：噴速與表面粗糙度之間沒有明顯聯(lián)系。 5）霧炬形狀對表面粗糙度的影響 霧炬形狀由標(biāo)準(zhǔn)平直霧炬變?yōu)檎清F形霧炬，表面粗糙度顯著降低 。 Reiland 和 Eber（ 1986）進(jìn)行水性包衣時，發(fā)現(xiàn)干燥氣體溫度由 40℃ 改變到 60℃ ，膜表面粗糙度顯著增加。 在包衣過程中改變?nèi)我粋€包衣過程參數(shù)將會對包衣過程有多重影響。鋪展性增強(qiáng)也會增加霧滴在表面的干燥速度，從而降低了衣膜短暫粘結(jié)的發(fā)生率。 噴霧速度 增加噴霧速度能夠增加霧化霧滴平均粒徑，降低霧流中霧滴干燥的發(fā)生率，但是，衣膜短暫粘結(jié)的趨勢增加。 因浸膏遇水發(fā)黏 ， 不易使水滲入 ， 片劑往往崩解緩慢。 雖然本章 第一節(jié) 主要介紹的是片劑薄膜包衣技術(shù)及影響片劑薄膜包衣質(zhì)量的因素，但其中的原理與知識也同樣適用于丸劑薄膜包衣，而且 丸劑 因其 流動性和滾動性好， 薄膜 包衣時 包衣液分布均勻 ， 一般情況下比片劑 薄膜包衣更 容易 進(jìn)行。待歐巴代 OY37702 包衣液噴包完畢，關(guān)閉霧化吹扁開關(guān)， 調(diào)熱風(fēng)柜溫度為 40℃ ， 繼續(xù)干燥 20 分鐘。 歐巴代（ 80W67700）屬于全水防潮型歐巴代 amb。 附著力高， 使片劑、丸劑表面平滑有光澤，提高標(biāo)識清晰度。有孔眼高效包衣鍋為 不銹鋼 全封閉式結(jié)構(gòu)，鍋壁上有排氣孔，熱空氣穿過物料床后從鍋壁上排氣孔排出。該設(shè)備主要由主機(jī)、熱風(fēng)柜、排風(fēng)柜、以可編程控制器（ PLC）為中心的電器控制系統(tǒng)、有氣噴霧裝置、送液裝置、薄膜溶液供液桶和出料裝置等部件組成。 電加熱熱風(fēng)柜 該熱風(fēng)柜是用電熱管來對空氣進(jìn)行加熱，它由柜體、空氣過濾裝置，電熱管，溫度調(diào)節(jié)器及風(fēng)機(jī)組成。 槍支架及有氣噴槍 槍支架和有氣噴槍安裝在包衣機(jī)滾筒內(nèi) 的 旋轉(zhuǎn)支臂上，一個槍支 架上安裝兩把噴槍，通過噴槍下面的螺紋與槍支架相連，安裝后，噴槍 向下傾斜 45176。該噴槍在結(jié)構(gòu)上具有自動清槍功能，可通過自動控制系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)，并根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定清槍的周期。通過本論文第一章前言部分的介紹，這是在清咽滴丸生產(chǎn)過程中，由于薄膜包衣質(zhì)量出現(xiàn)了問題而造成的。 ”在產(chǎn)品 流通和使用環(huán)節(jié)中，情況復(fù)雜，若貯藏條件不符合產(chǎn)品貯藏的要求，也會影響產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。滴丸溫度過低，容易造成在滴丸尚未收縮完全時就已冷凝定型，出現(xiàn)拖尾、異形等現(xiàn)象，影響滴丸的圓整度。負(fù)壓過低，水分不能及時排出，丸粒易粘連。 脂溶性歐巴代 OY37702 的包衣過程中 ： 熱風(fēng)柜設(shè)定溫度為 45～ 55℃ 包衣鍋滾筒轉(zhuǎn)速 8rpm 蠕動泵頻 率 2030Hz 水性防潮歐巴代 80W67700 的包衣過程中 ： 熱風(fēng)柜設(shè)定溫度為 50～ 60℃ 包衣鍋滾筒轉(zhuǎn)速 12rpm 蠕動泵 頻 率 811Hz 對 比 第 一節(jié)所列的 關(guān)鍵步驟的影響因素 及影響程度發(fā)現(xiàn) ， 對 負(fù)壓及丸床溫度未采取控制措施 ，并且負(fù)壓及丸床溫度對于薄膜包衣工藝的 影響的風(fēng) 險 程度為高。而且 在包衣過程中改變?nèi)我粋€包衣過程參數(shù)將會對包衣過程有多重影響。5%濕度下的恒溫恒濕箱中，保存 10 天，取出后放入 04℃條件下的冰箱中冷藏保存 1 天，取出 觀察包衣丸析晶 情況。調(diào)熱風(fēng)柜溫度 50— 60℃，打開信號氣及霧化吹扁開關(guān)，調(diào)主機(jī)轉(zhuǎn)速為 12 轉(zhuǎn) /分，調(diào)整蠕動泵 頻 率 811Hz，待丸床溫度達(dá)到 38～ 41℃時開始噴包歐巴代 80W67700 包衣液。見表 表 析晶產(chǎn)品與未析晶產(chǎn)品的薄膜衣包裹率 31 批號 物料平衡（ %） 實(shí)際包裹率（ %） 析晶 產(chǎn)品 628041 628048 62805。 生產(chǎn)驗(yàn)證記錄 見 表 ： 表 三批 驗(yàn)證 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝參數(shù) 批號 熱風(fēng)柜溫度 （ ℃） 丸床溫度（ ℃） 負(fù)壓值(Pa) 滾筒轉(zhuǎn)速 （ rpm） 蠕動泵頻率 （ Hz） 脂溶衣 水溶衣 脂溶衣 水溶衣 脂溶衣 水溶衣 001 45 52 ~ 300~305 8 12 20~26 8~10 002 46 50 ~40 400~409 8 12 22~28 9~11 003 47 53 ~ 300~312 8 12 20~26 8~11 30 三個批號的 包衣丸檢驗(yàn)記錄 （增加析晶現(xiàn)象考察） 見 表 表 三批驗(yàn)證產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果 批號 膽紅素含 量 （≥ 15μg/g） 溶散時限 （ 15 分鐘 內(nèi)） 平均丸重 （ 20mg177。試驗(yàn) 試驗(yàn) 4 及試驗(yàn) 7 雖未出現(xiàn)析晶現(xiàn)象，但在包衣過程中， 出現(xiàn)29 丸粒粘連情況。 因此，為確定丸床溫度控制范圍，設(shè)計了如下試驗(yàn)： 包裹脂溶性歐巴代 OY37702 和水性防潮歐巴代 80W67700，在兩次包衣過程中，原有熱風(fēng)柜 設(shè)定溫度、 包衣鍋 滾筒轉(zhuǎn)速 、蠕動泵頻率保持不變， 在負(fù)壓300 Pa ～ 500 Pa 的范圍內(nèi)， 綜合文獻(xiàn)資料， 在丸床表面溫度 3644℃ 的溫度范圍27 內(nèi)確定 最佳 的丸床溫度 控制 范圍 。 一 、確定 影響因素的控制 參數(shù) 范圍 確定負(fù)壓 控制 范圍 負(fù)壓是包衣機(jī)進(jìn) 、 排 風(fēng)量的差值。 丸床溫度過低：包衣液不能及時干燥造成素丸粘連；丸床溫度過高包衣液霧化后干燥快，不能及時成膜，膜的致密性不好、 成膜質(zhì)量差。用量過少，不能吸附滴丸表面的冷凝液，降低包衣液 在滴丸表面的潤濕性和鋪展性。 綜上所述，我們確定影響清咽滴丸性狀的關(guān)鍵工藝步驟是薄膜包衣工 藝 。 素丸的組成和性質(zhì)：清咽滴丸為上市多年的中藥滴丸產(chǎn)品， 1998 年進(jìn)行了薄膜包衣工藝改進(jìn)后，質(zhì)量穩(wěn)定。 22 第四章 運(yùn)用 QbD 的 方法 評估和控制 包衣 質(zhì)量的 影響 因素 美國 FDA 在 20xx 年推出了 QbD( Quality by Design)的理念 , 并在制藥行業(yè)推行。 噴槍是噴霧系統(tǒng)的關(guān)鍵部件，它的調(diào)節(jié)直接影響霧化的效果，以致影響最終的包衣質(zhì)量。 氣動系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 氣動系統(tǒng)包括分水過濾器、分配器和四個減壓閥。設(shè)備信息及主要的技術(shù)參數(shù) ，見 表 表 BG75B 型 高效包衣機(jī)技術(shù)參數(shù) 設(shè)備名稱 高效包衣機(jī) 19 設(shè)備型號 BG75B 型 設(shè)備用途 為滴丸包敷薄膜衣 生產(chǎn)廠家 中國航空工業(yè)北京航空制造工程研究所 材質(zhì) 304 不銹鋼 最大裝藥量 40— 80kg 包衣滾筒 轉(zhuǎn)速 5— 20rpm 滾筒內(nèi)壁 光潔平滑，無死角，不積垢，易清潔 熱風(fēng)調(diào)溫范圍 室溫 — 80℃ 加熱方式 電加熱 排風(fēng)排風(fēng)量 20xxm3/h 排風(fēng)供風(fēng)量 1000m3/h 出料方式 自動出料 電源 三相 380v， 50Hz 送排風(fēng)調(diào)節(jié)方式 氣動 包衣料攪拌方式 氣動 壓縮空氣壓力 — 壓縮空氣凈化 設(shè)備自帶凈化處理裝置，熱風(fēng)空氣潔凈度 10 萬級 來源：清咽滴丸生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備驗(yàn)證文件 一、 BG75B 型 包衣設(shè)備基本工作原理 素丸在包衣主機(jī)的密閉包衣滾筒內(nèi)作連續(xù)復(fù)雜的軌跡運(yùn)動 ，在運(yùn)動過程中，由 PLC 為核心控 制，按輸入的工藝參數(shù)，使包衣溶液，經(jīng)過泵和槍自動的噴灑在素丸 表面，熱風(fēng)柜按設(shè)定的溫度向片床供給潔凈的熱風(fēng)，對丸芯進(jìn)行干燥，同時排風(fēng)柜把廢氣排出，使丸芯表面快速形成堅固、細(xì)密、光整圓滑的表面薄膜。這兩種方式都增加了干燥效率。 包衣液能快速水合，在 45 分鐘內(nèi)即可使用，從而縮短包衣周期。專門為需要特別防潮保護(hù)的口服固體制劑包衣而設(shè)計。待歐巴代 80W67700 包衣液噴包完畢，關(guān)閉霧化吹扁開關(guān)，調(diào)熱風(fēng)柜溫度