【正文】 況、紫杉醇市場分析 １紅豆杉資源條件及發(fā)展概況 １紅 豆杉種類、分布及資源狀況 （１）紅豆杉生物學(xué)、生態(tài)學(xué)特性 紅豆杉第三紀(jì)子遺植物，被稱為植物王國里的“活化石”，我國將其列來一級保護植物加以保護。由于天然紅豆杉多是散生于林中，物種間隔離和花時不遇，使傳粉受精受阻，種子生產(chǎn)數(shù)量少。 （ 2）紅豆杉種類、分布和資源狀況 紅豆杉屬植物全世界共有 11 個種，全都分布于北半球的溫帶至亞熱帶地區(qū)，包括美國和加拿大等北美地區(qū)，俄羅斯遠(yuǎn)東地區(qū)及中國、朝鮮、日本等東亞地區(qū)。即加拿大的的紐芬蘭省，新斯科舍省、魁北克省、安達略省及馬尼托巴省的部 分地區(qū)，從美國新英格蘭山地至弗吉尼亞洲西部、肯塔基州東北部、印第安納中西部、密歇根州、伊利諾斯州北部等地區(qū)。 ③ 中國紅豆杉：中國紅豆杉分布較廣，在華中、華南、西南各省區(qū)海拔 1000m 以上的山地上部有零星分布。分布面積很小，缺乏開發(fā)利用的價值，目前保存比較完整。 為了 有效保護紅豆杉資源，在資源就地保護、遷地保護和優(yōu)質(zhì)種源基因庫建設(shè)等方面作了大量的工作，取得了一不定期的成效。葉，枝入藥都有通經(jīng)、利尿、抑制糖尿病及治療心臟病之效用。因此有關(guān)紫杉醇的臨床研究和該屬植物的合理開發(fā)利用研究也成為國內(nèi)、外的研究熱點。 （ 5） 食用 紅豆杉假種皮，味甜軟糯、食用可口，為鳥類和山區(qū)放牧、砍柴、旅游者常食用。結(jié)果表明： B5 培養(yǎng)基上培養(yǎng) 14d，歐洲紅豆、東北紅豆杉未成熟胚生長良好，短葉紅豆杉與東北紅豆杉在 MS培養(yǎng)基上生長較快，而短葉紅豆杉和東北紅豆杉成熟種子離體胚出現(xiàn)輕度休眠，雜種紫杉則出現(xiàn)深度休眠。播種時間以 1月下旬 3月上旬為宜。紅豆杉扦插時間則以秋季為宜，在全光噴霧條件下，用 100mg/LABT1 號浸泡插穗 1h，成活率可達 98%。2021 年王金盾報道通過先種生長較慢的紅豆杉，后種杉木營造混交林。 （ 2）紫杉醇研究概況 紫杉醇（ C47H51NO14）為白色結(jié)晶粉末，熔點 213216℃（分解），微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有機溶劑。 1998 年余龍江等通過對紅豆杉莖尖和根尖離體培養(yǎng)細(xì)胞進行染色體數(shù)目觀察分析，認(rèn)為染色體數(shù)目變異可能是影響紅豆杉離體培養(yǎng)紫杉醇產(chǎn)量的主要因子。 2） 化學(xué)合成 以美國 Nikolaou博士為首研究小組 1994年報道了通過化學(xué)方法全合成紫杉醇。 4） 微生物生產(chǎn) 1993 年 Sterile 從 短 葉 紅 豆 杉 分 離 得 到 一 種 寄 生 真 菌（ Faxomycesandrecas），可以在特定的培養(yǎng)基中產(chǎn)生紫杉醇及相關(guān)的化合物，但含量極低 (2425u g/L)，未得到應(yīng)用。目前，已分離和克隆了環(huán)化酶 TDCI、 cDNA和羥化酶 Tat等關(guān)鍵酶基因，以此直接向產(chǎn)生紫杉醇的真菌中導(dǎo)入，產(chǎn)生具有較高紫杉醇產(chǎn)量的轉(zhuǎn)基因真菌，使紫杉醇實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。 1992 年，紫杉醇（泰素）獲得了美國 FDA的新藥批準(zhǔn)。由于紫杉醇適應(yīng)癥的擴大及其副作用相應(yīng)小于其它抗腫瘤藥物（化療藥），故該產(chǎn)品在國際上已成為臨床上廣泛使用的首選抗癌藥物。迄今為止尚未見有第三種方法形成大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的報道。近年來，我國開發(fā)的紫杉醇制劑產(chǎn)品有：太極集團的紫杉醇注射液；黑龍江省紅 豆杉醫(yī)藥研究所的達克素片和達克素膠囊；重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司的復(fù)方紅豆杉膠囊；上海醫(yī)學(xué)院的特素；遼寧省醫(yī)藥實業(yè)公司的復(fù)方紅豆杉膠囊；還有紫杉醇的靶向隱形納 米粒制劑，紫杉醇乳劑量，紫杉醇空間穩(wěn)定型微型乳劑，紫杉醇質(zhì)體，紫杉醇空間穩(wěn)定脂質(zhì)體，紫杉醇隱形脂質(zhì)體，紫杉醇前體藥物脂質(zhì)體等制劑下在開發(fā)之中。 （ 2） 紅豆杉人工培育資源遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足市場需求 一方面由于市場需求量巨大，另一方面利用現(xiàn)存的天然資源基本上不可能，現(xiàn)有人工繁殖資源又十分有限，遠(yuǎn)元寶不能滿足市場需求，因此，進行人工扦插快繁，進行定向培育擴大紅豆杉可利用資源，是目前開發(fā)紫杉醇資源的有效途徑。之后北京、四川省等數(shù)個?。ㄊ校┱蚕嗬^明確了紫杉醇（英文名： Palliate）注射液是準(zhǔn)予支付費用的藥品，并且這一范圍仍然在逐步擴大，字典無疑增大了紫杉醇市場需求量。 （ 3） 紫杉醇原料競爭日趨激烈 據(jù)國際醫(yī)藥市場分析家估計，各國對紫杉醇原料的需求量在今 后很長時期內(nèi)仍然保持快速增長。 （ 1） 依靠政府推動作用。 （ 4） 構(gòu)建紅豆杉扶貧工程。因此，應(yīng)通過科學(xué)規(guī)劃、合理整地、選擇最佳造林時間、加強護林防火宣傳和管護，加強病蟲害防治等措施，將自然因素引起的風(fēng)險控制到最低程度。本項目的建設(shè)項目直接帶動當(dāng)?shù)氐诙a(chǎn)業(yè)的發(fā)展，成為新的經(jīng)濟增長點，同時也將帶動第三產(chǎn)來的發(fā)展，產(chǎn)生顯著的社會效益，本項目將在生態(tài)、社會和經(jīng)濟三大效益上相得益彰，推動要、項目所在所在區(qū)域經(jīng)濟社會的持續(xù)發(fā)展。 建設(shè)進度：分 2年建設(shè)成（ 4— 5）年，第 4年選址籌建，第 5年完成建設(shè)，第 5 年下半年聯(lián)動試車和投料生產(chǎn)，第 6 年初正式生產(chǎn)。 曼地亞紅豆杉可全株 用于提取紫杉醇中，植株利用率高。 可用種子繁殖，但郵芽較慢（需 2 年）。 根據(jù)紅豆杉的生物學(xué)特性，本項 目種植基地實施可模擬成以下兩種方案：方案 1： 2021~2021 年的 5 年間，每年栽植曼地亞紅豆杉（ 2 年苗齡） 2021畝， 5年共計完成基地栽植 10000畝。 （ 4） 確定原料收獲方式 對上述兩種方案進行比較后建議本項目選擇第一種方案較為妥當(dāng)。 地建設(shè)技術(shù)方案 扦插圃建設(shè)技術(shù)方案 （ 1）扦插圃建設(shè) 1）扦插圃面積：根據(jù)穗條扦插密度和圃地利用率計算，扦插圃面積為 20 畝。 5． 6． 2 移植圃建設(shè)方案 （ 1）移植圃面積 根據(jù)移植密度和圃地利用率計算，移植圃面積為 45 畝。整地時保留地邊原有的茶樹，作為生物綠籬保持水土。 色層分離 對氯仿萃取物經(jīng)蒸發(fā)得固體物是分批進行色層分離的加入到 6CM72CM 裝填硅膠的層析柱中，然后以用 CHC13— Mesh（ 95： 5）沖洗該柱后相 繼再用等量的 CI IC13— Mesh（ 1： 1沖洗，然后用薄層色譜進行檢測。紫杉醇具有多環(huán)結(jié)構(gòu)， 容易被帶苯環(huán)的吸附劑異性吸附，在靜態(tài)吸附的條件下，用樹脂在 PH 為 時效果最好，甲醇水溶液為初始溶劑（ PH 為 ）溶解供試晶及淋洗漲紅杉被完全吸附高分子樹脂上以 80%的甲醇溶液洗脫進一步樹脂吸附色譜除去了紫杉醇浸膏中的脂、蠟等雜質(zhì)，供試品著色由棕黑色轉(zhuǎn)成淺黃色，紫杉醇含量提高，紫杉醇的回收率為 99%，用乙醇提取液在高分子樹脂（ MN）上用乙醇和水進行梯度洗脫，可實現(xiàn)紫杉烘烷與大部分非紫杉烷的分離，分離出紫杉烷類化合物后，得到品純度的紫杉醇。 本項目主要基礎(chǔ)設(shè)施包括種植基地基礎(chǔ)設(shè)施、生產(chǎn)加工基地基礎(chǔ)設(shè)施、綜合樓三部分。 （ 4） 大面積營造紅豆杉純林，存在著森林病蟲害、森林火災(zāi)等潛在危險。 （ 1）執(zhí)行《中華人民共和國環(huán)境保護法》及有關(guān)方針政策。散布惡臭氣體 或粉塵的設(shè)備必須采取密閉、除塵、凈化回收等措施，保證職工身體健康不受危害。 （ 10） 要采用資源利用程度高、“三廢”排放量少的最佳原料路線和先進工藝方法；采用無污染或少污染、噪音低、振動小、效率高的新設(shè)備和裝置；采用無毒害或低毒害的原材料和催化劑；采用先進易行、經(jīng)濟全理的“三廢”凈化設(shè)施。 標(biāo)準(zhǔn)是：達到無泄漏工廠要求；技術(shù)上可行、經(jīng)濟上合理，能成功地回收利用各種“三廢”資源和余熱，其利用率要達到 70%以上；排放的“三廢”，已采取措施進行處理，符合國家排放標(biāo)準(zhǔn)；廠房內(nèi)外、廠區(qū)和生活區(qū)大氣中的有害物質(zhì)和粉塵含量符合《工業(yè)企業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》；噪音大的生產(chǎn)設(shè)備和工藝，采取消聲或隔音裝置，車間和作業(yè)場所的工作地 點的噪聲符合《工業(yè)噪聲衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》；廠容廠貌整齊、清潔、衛(wèi)生，消除了臟、亂、差，并堅持經(jīng)常。采用現(xiàn)行市場加 5%運輸、保險費計入。 （ 6）原料林基地基礎(chǔ)工程：蓄水池按每 60 畝修建 1 個。 （ 5）原料林基地造林投資：整地費 500/畝，植苗費 110 元 /畝，撫育管理費 50/畝 紅豆杉原料林基地（種植和加工）建設(shè)過程中，只要嚴(yán)格執(zhí)行國家、行業(yè)的相關(guān)規(guī)程，在每個項目和工序操作時嚴(yán)格按規(guī)范和要求辦事，強化企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)和生產(chǎn)人員的環(huán)保意識，本項目將不會對環(huán)境造成負(fù)面影響。 （ 12） 使用有毒化學(xué)品的生產(chǎn)車間，按照有關(guān)規(guī)定嚴(yán)加防護、管理和控制，采取切實可行的措施確保在生產(chǎn)、包裝、貯運過程中不泄漏，不發(fā)生污染和中毒事故。嚴(yán)禁采用滲沆、縫隙、或稀釋等辦法排放廢水。 （ 2） 保證化學(xué)工業(yè)在生產(chǎn)建設(shè)過程中，采用無污染或少污染的先進技術(shù)，合理開發(fā)和利用各種資源、能源、防治廢水、廢氣、廢渣、煙（粉）塵、惡臭氣體等污染，達到國家或地方人民政府規(guī)定的排放標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境質(zhì)量要求，創(chuàng)建清潔、優(yōu)美、安靜的生活和勞動環(huán)境。 （ 6） 建立紫杉醇加工廠將產(chǎn)生廢水、廢氣、廢渣（以下簡稱“三廢”）、煙（粉）塵、惡臭氣體等污染。 生產(chǎn)加工基地 （ 1）生產(chǎn)車間：浸提車間 2021平方米； GMP精提車間 400平方米； （ 2）工廠成品庫房： 200平方米； （ 3）原材料倉庫： 500平方米； （ 4）成品庫房： 300 平方米； （ 5）機修、車庫等： 100平方米； （ 6）供電： 50平方米； 7）供氣： 150 立方米； （ 8）煤渣場： 100平方米； （ 9）道路場壩： 1000平方米； （ 10）綠化： 2021平方米； （ 11）辦公樓： 400平方米； （ 12）用于提取 95%以上純度精品紫杉醇加工設(shè)備 1 套； （ 13）烘干設(shè)備 1 套，用于烘干紅豆杉原料； （ 14） 公司及加工廠水電設(shè)施全套； （ 15）考慮基地工作及運輸需要，安排購買轎車 1 輛，吉普 1輛，雙排座小貨車 2 輛； （ 16）配備必要的通訊工具。 紫杉醇的定量定性分析 采用 HPLC對紫杉醇作定性定量分析： waters液相色譜儀， 毫米 250毫米的 C18柱，檢測波長為 227nm,等梯度洗脫，流動相為甲醇一乙睛一水（ 20： 32： 48），流速 ，外標(biāo)法作定量分析。 對每一步工藝使用的溶劑作分解、消化處理，消除環(huán)境污染。根據(jù)結(jié)果在整地的同時，每穴施一定量化肥，并酌情增加人畜糞等農(nóng)家肥。要求苗床平整，土團細(xì)碎疏松，并挖好排水溝。 采條和插穗制備 選擇生長健壯的植株，采集 1~2 年生飽滿健康的枝條。 （ 2）生態(tài)產(chǎn)品： 紅豆杉根系發(fā)達，枝冠濃密，是優(yōu)良的綠化美化植物，紅果綠葉，古樸高雅，觀賞性強。 優(yōu)點①：整株利用，生物量大，平均每株可達 800— 1000 克，利用了紫杉醇含量高的根系部分，提高了紫杉醇綜合含量；②經(jīng)營管理較為方便易行；③第 6 年開始，每年產(chǎn)量比較穩(wěn)定，有穩(wěn)定產(chǎn)出。栽培試驗表明，曼地亞紅豆杉生長快，實測年高生長 30~40厘米，最高可達 40~60 厘米，為國內(nèi)紅豆 杉（中國紅豆杉、云南紅豆杉等）的 300%— 700%，生長優(yōu)勢明顯。由于曼地亞紅豆杉生長速度快，紫杉醇含量高，種植 10000畝曼地亞紅豆杉至少相當(dāng)于種植國內(nèi)紅豆杉品種 120210余畝。 規(guī)模構(gòu)成：綜合樓（包括裝修） 1500平方米；道路、場壩 1200 平方米；綠化 3966 平方米。 建設(shè)內(nèi)容 本項目 建設(shè)包括種植基地建設(shè)和生產(chǎn)加工基地建設(shè)及建造綜合樓； 種植基地建設(shè)包括種苗繁殖圃、種植基地建設(shè)； 生產(chǎn)加工基地建設(shè)為建立 95%以上純度紫杉醇精品生產(chǎn)工產(chǎn)。因此，要做好調(diào)查研究，掌握國內(nèi)外紫杉醇生產(chǎn)動態(tài)，不斷進行技術(shù)革新這；建立現(xiàn)代企業(yè)管理制度，培訓(xùn)技術(shù)和管理人才；寄生蟲用新技術(shù)、新工藝、新方法提高紫杉醇產(chǎn)品質(zhì)量，積極拓展市場；執(zhí)行《中華人民共和國環(huán)境保護法》及有關(guān)方針政策，做到保護環(huán)境與生產(chǎn)建設(shè)同步規(guī)劃、同步實施、同步發(fā)展，采用無污染或少污染的先進技術(shù)，防治水、廢氣、廢渣、煙（粉）塵、惡臭氣體等污染，達到國家或地方人民政府規(guī)定的排放標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境質(zhì)量要求，創(chuàng)建清潔、優(yōu)美、安靜的生活和勞動環(huán)境。 .5 紅豆杉種植技術(shù)成熟，技術(shù)支撐有保障 對包括國內(nèi)外不同紅豆杉樹種的研究，基本經(jīng)歷了生物學(xué)特性、適生范圍、適生條件、栽培技術(shù)（遺傳培育和造林經(jīng)營技術(shù)）研究，對不同紅豆杉紫杉醇含量進行了深入分析。 （ 2） 發(fā)揮龍頭帶動作用。隨著世界各國野生紅豆杉資源的劇減和各國對紅豆杉資源的保護政策的落實，在近20 年內(nèi)，紫杉醇供需矛盾將會更加突出。但是目前我國每年只能生產(chǎn)約 50kg 紫杉醇。 （ 3） 紫杉醇分離提純技術(shù)落后，資源利用率低 目前國內(nèi)多數(shù)紫杉 醇提取廠家設(shè)備簡陋，且生產(chǎn)規(guī)模小，工藝上除雜純化技術(shù)差和產(chǎn)品質(zhì)量差個，得率也低，造成紅豆杉資源大量浪費。目前，除中國紅可豆杉外其它幾種已成為中國甚至世界的珍稀 瀕危植物。 我國利用國產(chǎn)紅豆杉研制開發(fā)的紫杉醇新藥 — 紫素（ Pachlitaxel）于 1995年通過 II期臨床試驗審評被批準(zhǔn)上市。 目前銷售的紫杉醇按原料來源不同可分成二類。紫杉醇的開發(fā)利用正贏得越來越多的關(guān)注。 20 世紀(jì) 80年代開始，美國、英國、俄羅斯、韓國、中國都相繼開展了深入的研究。 2021 年周東坡等從東北紅豆杉中分離，經(jīng)純化發(fā)酵培養(yǎng)得到的 3 株真菌 HQ3 HQ4 HQ54，其紫杉醇產(chǎn)量達 g/L，后經(jīng)幾年的生物工程手段選育，使其產(chǎn)紫杉醇的水平提高了幾