【正文】 量 :硫化物為 ，供試品取樣量應(yīng)與限度匹配 第三十四頁，共八十八頁。 參數(shù)〔圖譜一致、特征譜線〕 第二十六頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 技術(shù)要求〔復(fù)核〕 鑒別 化學(xué)反響〔沉淀、顏色、氣體〕 是否有假陽性干擾 輔料對(duì)反響的影響 注意點(diǎn)：專屬性較差、需特殊試劑和試藥，或可以其他鑒別方法取代的，應(yīng)建議刪除 第二十頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 技術(shù)要求〔復(fù)核〕 實(shí)驗(yàn)復(fù)核 關(guān)注點(diǎn)： 工程 —— 全？ 方法 —— 可行？ 限度 —— 合理？ 第十三頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 技術(shù)要求〔復(fù)核〕 文字審核〔工程順序〕 現(xiàn)行版 ?中國藥典 ? ?國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè) ?第四版 第十頁，共八十八頁。 原料 藥品 生產(chǎn)過程 ?終點(diǎn)控制 ?產(chǎn)品性質(zhì)為根底、結(jié)合原料和生產(chǎn)過程 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 概述 第二頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 概述 標(biāo)準(zhǔn)組成 ?性狀 ?鑒別 ?檢查 ?含量或效價(jià)測(cè)定 第七頁，共八十八頁。 如：表示偏差范圍的數(shù)值用“177。 3%，采用 E1%1cm 值法測(cè)含量的原料藥〕 酸值、皂化值、羥值、碘值 檢測(cè)〔 3批〕樣品的數(shù)據(jù)，考察與標(biāo)準(zhǔn)中的限度是否一致〔不同工藝生產(chǎn)的原料藥溶解度可能存在差異，需核實(shí)，不能照抄〕 第十七頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 技術(shù)要求〔復(fù)核〕 鑒別 紅外光譜 制劑的紅外光譜〔輔料、晶型〕 樣品處理方法對(duì)圖譜重現(xiàn)性的影響 特征波長(zhǎng)或特征波長(zhǎng)范圍選擇的合理性〔 3~5個(gè)特征譜帶，177。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 技術(shù)要求〔復(fù)核〕 檢查 有效性試驗(yàn) 粒度或粒度分布 —— 難溶性藥物 結(jié)晶性 —— 是否為晶體 晶型 —— 多晶型藥物 異構(gòu)體 —— 手性 /幾何異構(gòu)藥物 制酸力 —— 抗酸藥的主要質(zhì)量指標(biāo) 含氟 /氯 /氮量 —— 限度 第三十一頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 技術(shù)要求〔復(fù)核〕 檢查 有關(guān)物質(zhì) 色譜條件對(duì)于同類型不同牌號(hào)色譜柱的耐用性，別離結(jié)果的重現(xiàn)性 是否充分考慮了輔料對(duì)別離效果及結(jié)果判定的影響 如采用雜質(zhì)對(duì)照品控制別離度，是否有溶液的配制方法，方法是否適宜 第三十九頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 技術(shù)要求〔復(fù)核〕 檢查 熾灼殘?jiān)? 考察藥品中混入的各種無機(jī)雜質(zhì) 一般限量為 % 供試品炭化后，不經(jīng)硫酸處理，稱“灰分〞，需完全寫出 第四十七頁，共八十八頁。 15% 貼劑、栓劑 —— 177。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 技術(shù)要求〔復(fù)核〕 含量測(cè)定 色譜法 (薄層色譜掃描法、高效液相色譜法、氣相色譜法等 ) 考察供試品取樣量、提取方法等是否適宜 對(duì)照品用量、濃度、溶劑等是否適宜 色譜柱類型、流動(dòng)相 (組成和比例 )、洗脫梯度、檢測(cè)波長(zhǎng) (或其他檢測(cè)器參數(shù) )是否合理 第五十九頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ?方法學(xué)驗(yàn)證〔復(fù)核〕 檢查 有關(guān)物質(zhì)〔色譜法〕 精密度 考察對(duì)象：主成分、能看出雜質(zhì) 重復(fù)性〔相同操作條件下，較短時(shí)間間隔〕 配制 6份〔一般為 %〕供試品溶液，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 15% 中間精密度〔實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的變異性：時(shí)間、人員、設(shè)備〕 配制 6份〔一般為 %〕供試品溶液〔兩個(gè)人員 /兩臺(tái)容器〕，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 20% 第六十七頁，共八十八頁。 50% 〕 進(jìn)樣量 檢測(cè)波長(zhǎng) 色譜柱〔 3根〕 被仿制藥？ 限度？ 第七十一頁，共八十八頁。 50% 〕 溫度〔柱溫、進(jìn)樣口溫度〕 直接進(jìn)樣 /頂空進(jìn)樣 第七十六頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ?方法學(xué)驗(yàn)證〔復(fù)核〕 檢查 含量測(cè)定〔容量法〕 稱取至少 7個(gè)不同重量供試品〔點(diǎn)〕，滿足消耗體積為滴定管體積的 20%~90% 以體積對(duì)重量進(jìn)行線性回歸，得斜率〔 b〕和截距〔 a〕 及體積標(biāo)準(zhǔn)偏差〔 sdv〔 V〕〕 計(jì)算斜率〔 b〕與滴定度〔 T〕的相對(duì)偏差 電位法：不得過 % 指示劑法：不得過 % 第八十四頁，共八十八頁。顏色或溶液的顏色。 。如采用頂空進(jìn)樣，頂空條件設(shè)置的合理性。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ?方法學(xué)驗(yàn)證〔復(fù)核〕 對(duì)照品 定量用雜質(zhì)對(duì)照品 如無中檢院對(duì)照品或國際上公認(rèn)的其他溯源對(duì)照品，企業(yè)需提供該雜質(zhì)和結(jié)構(gòu)確證的資料，我院對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行適當(dāng)實(shí)驗(yàn)復(fù)核后使用 系統(tǒng)適用性用對(duì)照品 企業(yè)提供后，直接使用 第八十六頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ?方法學(xué)驗(yàn)證〔復(fù)核〕 檢查 溶出度 膠囊劑沉降籃的使用 溶出曲線的測(cè)定〔現(xiàn)階段復(fù)核重點(diǎn)〕 溶出均一性試驗(yàn)〔現(xiàn)階段復(fù)核重點(diǎn)〕 溶出時(shí)間和限度確實(shí)定 溶出量測(cè)定方法的選擇和驗(yàn)證 與被仿制藥溶出曲線的比對(duì)〔趨勢(shì)〕 第七十八頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ?方法學(xué)驗(yàn)證〔復(fù)核〕 檢查 殘留溶劑〔氣相色譜法〕 前處理 不可研磨樣品，必須原態(tài)取樣 不可超聲、不能加熱溶解樣品〔直接進(jìn)樣法〕 樣品置頂空瓶中壓蓋后可以超聲、加熱 測(cè)定酯類溶劑時(shí)不能采用酸或堿溶液；測(cè)定含氮的堿性溶劑時(shí)，供試品溶液應(yīng)不呈酸性；測(cè)定含羧基的酸性溶劑時(shí)，供試品溶液應(yīng)不呈堿性 第七十三頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ?方法學(xué)驗(yàn)證〔復(fù)核〕 檢查 有關(guān)物質(zhì)〔色譜法〕 檢測(cè)限與定量限 S/N≥3 與 10時(shí)濃度〔與限度的關(guān)系〕 校正因子 ～ 〔 ～ 〕 第六十九頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 技術(shù)要求〔復(fù)核〕 含量測(cè)定 色譜法 (薄層色譜掃描法、高效液相色譜法、氣相色譜法等 ) 供試品中的被測(cè)成分的進(jìn)樣量是否在線性范圍內(nèi)，精度是否能滿足要求 含量限度是否合理 第六十一頁，共八十八頁。 藥品標(biāo)準(zhǔn)〔化藥〕復(fù)核技術(shù)要求 ? 技術(shù)要求〔復(fù)核〕 檢查 溶出度 溶出條件的選擇 溶出介質(zhì)的選擇 水 ~緩沖液