【正文】 藥效（體外 /內） 給藥途徑： 擬臨床途徑或替代 給藥次數(shù)： 一般一次，中藥可提前 +多次 動物： 盡量用清醒動物 一般藥理資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 簡述動物或動物模型選擇依據(jù) 、 試驗方法 、 給藥 途徑 、 劑量和次數(shù) 、 觀察時間等 ? 評價藥物對精神神經(jīng) 、 心血管 、 呼吸等系統(tǒng)主要 指標的影響 。 列表計算 LD50值 ， 提供統(tǒng)計方法 。 復方制劑資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 應注意的問題 主要內容 應注意的問題 主要內容 應注意的問題 資料整理中應注意的問題 資料整理與申報應 注意的問題 ? 管理方面 了解注冊管理當局的現(xiàn)行要求 熟悉法規(guī)與技術要求 闡述申報中與現(xiàn)行規(guī)定存在的差異 ? 注意與其他學科的內在關系 雜質、降解產物、光學異構體對試驗的影響 空間結構、化學特性（晶型等）及雜質與其 他產品之間存在的異同 處方中新的輔料 /賦形劑的安全考慮 主要內容 應注意的問題 資料整理與申報應 注意的問題 ? 藥理毒理資料 按邏輯順序排列 解釋關聯(lián)數(shù)據(jù) 試驗 /文獻、中文 /外文的排列 注意已知潛在的和新的藥理 /毒理作用 評價使用替代試驗的科學性 解釋試驗發(fā)現(xiàn)與臨床有效 /安全、質量的關聯(lián) 結合藥理毒理、有關文獻和相關產品特性， 對矛盾的數(shù)據(jù)進行分析、討論 注意藥物與年齡 、 性別的關系 計量單位的一致性 主要內容 應注意的問題 資料整理與申報應 注意的問題 注意非臨床試驗對預測人潛在不良反應的局限性 如可能 ， 評價動物與人全身接受劑量的差異 針對開發(fā)目的和用藥特點進行評價 ， 在科學合理 評價的前提下考慮補充其他試驗 結合藥理 、 藥代和毒理 ， 評價非臨床試驗 ， 推測 對人體安全 、 有效性的影響 申請減免的應說明理由 主要內容 應注意的問題 資料整理與申報應 注意的問題 主要內容 應注意的問題 文獻資料與譯文 國外試驗資料的索取項目和內容 方式： 索取國外的試驗資料目錄 按國內要求有針對地索取 索取國外的全部試驗資料 按國內要求從中挑選 針對特點： 改鹽、途徑、制劑 比較性研究資料 主要內容 應注意的問題 ? 了解原創(chuàng)國與我國資料要求 的異同 ? 外文資料多 PI/SPC ? 文字與表格資料 ? 翻譯的專業(yè)性與準確性 ? 文獻原件的選擇 主要內容 應注意的問題 主要內容 應注意的問題 資料的替代 ?國外上市情況 ?特殊的品種 抗菌素 ?動物資料缺項或不足 缺項的原因 是否可替代 主要內容 應注意的問題 ?網(wǎng)站下載的資料 網(wǎng)站背景 是否可用 主要內容 應注意的問題 主要內容 應注意的問題 注意利弊的總體評價 ? 利 新的結構、作用機制 療效有特點、優(yōu)于現(xiàn)有上市藥 毒性小、順應性好、使用方便、經(jīng)濟、環(huán)保 ? 弊 藥效不確定或不如已有上市藥品 毒性大或潛在較大的危險 順應性差，使用不便、療效一般 主要內容 應注意的問題 ? 藥物本身的特點 結構、安全范圍 ? 用藥人群 同類藥不同人群 成人、老、幼、孕婦、正常人與病人 ? 臨床適應證 局部與全身、急癥與慢性病 ? 藥物相互作用 疾病合并用藥的可能性 ? 某些治療特殊疾病的藥物 降血壓 /血糖 主要內容 應注意的問題 ? 說明書內容起草說明 ? 最新的有關參考文獻 ? 外文文獻與譯文 ? 側重臨床藥理作用 ? 與臨床安全性相關的毒理研究資料 ? 臨床無法短時間獲得的特殊毒理資料 ? 缺少的項目 主要內容 應注意的問題 重視說明書的書寫 主要內容 應注意的問題 特殊情況的考慮 ?分期申報的資料 說明依據(jù) 提供上報日期 ? 補充資料 上下銜接 無法實現(xiàn) 理由 /證明 ? 退審或不批準 申訴理由 、 充分證據(jù) 主要內容 應注意的問題 結合藥物的結構、代謝特點 結合藥學、藥理毒理研究與文獻資料 結合臨床適應證 /功能主治、疾病特點 結合臨床用藥方式、劑量、時間 結合用藥人群的使用狀況 結合臨床安全范圍和嚴重不良反應 主要內容 應注意的問題 OK 愿為您服務 通訊聯(lián)系： Tel : 01067102266898（ O) 66932630 (H) E mail : laura407sina . . 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 LD50試驗 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?簡述動物 、 方法 、 途徑 、 劑量和次數(shù) 、 時間等 ?描述毒性癥狀表現(xiàn) — 出現(xiàn)和恢復時間 、 無反應 劑量 、 劑量 毒性反應 、 致死劑量 ?有參考意義的指標如體重 、 食物消耗 、 血液 、 生 化指標 、 大體和顯微病理 數(shù)據(jù) 、 專業(yè)報告 ?評價試驗結果 （ 劑量－反應數(shù)值 、 死亡原因或毒 性反應 、 LD50值及統(tǒng)計方法 /最大耐受劑量 /最 大給藥劑量 /近似致死劑量 ） ， 確定或推測急性毒 性反應系統(tǒng) 、 靶器官 ， 并作出結論 急性毒性資料總結 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?未設對照組 ?給藥容積超過生理范圍未說明 ?未交代使用的統(tǒng)計方法 ?未詳細描述動物毒性反應 發(fā)生過程和轉歸 急性毒性資料問題 主要內容 國內申報資料的基本要求 非臨床概述 長期毒性 （中 23 /化 20 ） 試驗資料及文獻資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 超過 有效 （ 臨床 ） 劑量數(shù)倍或數(shù)十倍 、 臨床周期 34倍以上的劑量 ? 設法 發(fā)現(xiàn)毒性反應的劑量、劑量與毒性關系、中 毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可 逆程度等 ? 預測 臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預先 制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的 使用，減少臨床可能的風險 ? 提供 臨床試驗初始劑量和指標等重要 參數(shù) 長期毒性研究原則 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 臨床適應證和功能主治 ? 用藥特點 ? 治療或輔助治療藥物 ? 預試驗 ? 比較毒理學 改變酸根 /堿基 改劑型、途徑等 合理的長期毒性研究方案 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 動物 大鼠 、 犬或敏感動物 創(chuàng)新藥 2種以上 根據(jù)周期長短確定每組動物數(shù) 大鼠雌雄各 1030只；犬 、 猴各 34只 恢復期：一定數(shù)量 注意： 試驗結束：小動物每組應滿足統(tǒng)計學要求 大動物應滿足毒理學評價要求 長期毒性資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 給藥時間與頻率 臨床給藥周期的 34倍 反復、長期或植入按嚙齒 6月；非嚙齒 9月 連續(xù)給藥、周期短 每天給藥 1個月 6天 /周 每天給藥時間一致 摻食給藥 證明穩(wěn)定 、 均一 長期毒性資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?給藥途經(jīng) 擬訂臨床給藥途徑 替代途徑說明 ?給藥劑量與容積 給藥劑量 根據(jù)不同毒性的藥物 根據(jù)動物體重增長調整 給藥容積按要求 長期毒性資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?給藥劑量 一般 3組 原則： 高劑量 出現(xiàn)毒性 和個別死亡 （ 20%） 低劑量 等于或略高于有效劑量 ， 無毒性 中劑量 介于以上兩者之間 ， 輕微毒性 長期毒性資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?對照組 與給藥組動物數(shù)基本相等 按試驗目的 陰性對照組 、 溶媒對照組等 ?觀察時間與指標 觀察周期 、 依據(jù) 指標全面 、 針對特點 體重和進食量每周測 12次 周期 3月的 ， 1/3動物檢查中期主要指標 如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當增加檢查次數(shù) 長期毒性資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?觀察指標 常規(guī)指標（一般癥狀、體重、攝食量） 血液學和血液生化指標 血壓、呼吸、心電圖檢查（非嚙齒類） 尿液生化指標（非嚙齒類） 臟器重量和臟器 /體重系數(shù) 重要組織與器官的大體、組織病理學檢查及照片 死亡情況 恢復期觀察結果 實測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法及統(tǒng)計結果 長期毒性資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 毒代動力學（ TK）試驗考慮要點 藥代研究在毒理學研究的延伸結合于長毒試驗 評價藥物全身暴露（ Exposure）狀態(tài) 測定 AUC、 Cmax 和 Ct 通過了解藥物暴露與毒性劑量和時間的關系 評價毒理學的發(fā)現(xiàn)和這些發(fā)現(xiàn)與臨床安全相關性 結合毒性發(fā)現(xiàn)，為進一步的毒性設計提供信息 有助于解釋動物種類、劑量和性別間的毒性差異 長期毒性資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 毒理資料的評價原則 ? 評價要求