量子化學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用(完整版)
【正文】 是一門以量子力學(xué)的基本原理和方法來研究化學(xué)問題的學(xué)科。它從微觀角度對分子的 電子結(jié)構(gòu)、成鍵特征和規(guī)律、各種光譜和波譜以及分子間相互作用進(jìn)行研究，并藉此闡明物質(zhì)的反應(yīng)性以及結(jié)構(gòu)和性能關(guān)系 等等。 薛定諤方程的解就不可能是任意的，只能是某些可能的函數(shù)以及一定的相應(yīng)的 E值。將 E1， E2， … ， Ek以及相應(yīng)的 ?1， ?2， … ， ?k按照能量高低來排列，就成為分子中一套分子軌道，再由 Pauli原理決定每個(gè)能級最多可能填充兩個(gè)電子，其自旋方向相反，把電子逐一填入，從而得到整個(gè)分子的狀態(tài)。 ),(])!2[()2( 12121 ??? ? lmrnn Yernf ?????Slater 型函數(shù)適于描述電子云的分布，通常在半經(jīng)驗(yàn)算法中采用。通常要 N?3時(shí)，才可能達(dá)到滿意的擬合效果。這就是 631G(d)（或 631G*）和 631G(d,p) （或 631G**） 對藥物分子而言， 631G(d)是最常用的從頭算基組。因此，從頭計(jì)算方法被譽(yù)為“特殊的實(shí)驗(yàn)”，不僅為理論化學(xué)家，而且也逐漸為實(shí)驗(yàn)化學(xué)家所重視。 INDO改進(jìn)了某些同一原子的電子間單電子互斥，計(jì)算生成熱較合理 CNDO INDO 修正 NDO方法 ? 由于 NDO方法計(jì)算分子性質(zhì)時(shí)，難于做到滿意地描述分子的完整性質(zhì)，如果調(diào)節(jié)參數(shù)，使某些性質(zhì)計(jì)算結(jié)果接近實(shí)驗(yàn)觀測，那么必然有一些其它性質(zhì)與實(shí)驗(yàn)偏離遠(yuǎn)，即難以兼顧平衡幾何構(gòu)型、成鍵能力、力常數(shù)、偶概矩等性質(zhì)。 3）對高價(jià)磷化合物， AM1的計(jì)算與 MNDO相比有一定的改進(jìn)。 167。最強(qiáng)的致幻劑麥角酸二乙酰胺 (LSD)，其Ｅ HOMO最高 (=) ，故致幻劑在與受體相互作用時(shí)是電子給予體。 喹諾酮的抗菌作用與酮基上氧原子的凈電荷有很好的相關(guān)性 鍵級（ bond order， Prs） ? 即鍵的數(shù)目，表示兩個(gè)相鄰原子間成鍵的強(qiáng)度，與它們的原子軌道的電子云重疊有關(guān)。喹諾酮類藥物的基本結(jié)構(gòu)大致可分為萘啶酸類、吡啶并嘧啶酸類、喹啉酸類和噌啉酸等幾大類。 Sd= log (1/MIC) = |F| + （ 6－ 42） n=16。 （ 6－ 43）式可看出，藥物分子的偶極矩亦對活性有一定影響，偶極矩越大對活性越有利。 3）與實(shí)驗(yàn)測量的參數(shù)不同，量子化學(xué)參數(shù)不存在統(tǒng)計(jì)誤差。 Gaussian的功能很強(qiáng)大，可用來研究分子的能量與幾何結(jié)構(gòu)、化學(xué)反應(yīng)過渡態(tài)的能量與幾何結(jié)構(gòu)、振動(dòng)頻率可分析、紅外與拉曼光譜、分子的熱化學(xué)性質(zhì)、鍵能與化學(xué)反應(yīng)能、化學(xué)反應(yīng)途徑、分子軌道的能量與性質(zhì)、原子電荷分布（布居分析）和自旋密度分布、分子的多極矩（永久偶極矩和四極至十六極矩）、 NMR 屏蔽常數(shù)、化學(xué)位移及分子的磁化率、振動(dòng)園二色強(qiáng)度、電子親和性與電離勢、極化率與超極化率、靜電勢與電子密度分布等。 新版本的 ADF包括了含時(shí)密度泛函理論，基組庫中包含了 1～ 118號所有元素，而且對常見元素有不同大小的基組，從最小的到高質(zhì)量的。最新版的 ADF加入了 QM/MM方法，可用于生物大分子體系的研究。 Gaussian程序?qū)斎胛募幸欢ǖ母袷揭?，如圖顯示了一個(gè)完整的 Gaussian輸入文件 準(zhǔn)備好輸入文件后，便可在 Gaussian程序中讀入此輸入文件進(jìn)行計(jì)算 程序運(yùn)算完后， Gaussian會(huì)給出正常結(jié)束的信息。例如，給電子取代基可以增加分子反應(yīng)中心原子的親核性，其微觀反映則是該位置的電荷密度或親核前沿電子密度增加；相反，吸電子取代基可以增加分子反應(yīng)中心原子的親電性，微觀上則是該位置的電荷密度減少或親電前沿電子密度增加。發(fā)現(xiàn)量化參數(shù) HOMO能級（由 AM1方法計(jì)算獲得）結(jié)合經(jīng)驗(yàn)參數(shù)分子體積（ Vm/100）和疏水常數(shù)（ ClogP）可很好地用于該類化合物的 QSAR建模（見方程）。 F=。在此基礎(chǔ)上，對其它不同的母核變化情況進(jìn)行了預(yù)測。所以此參數(shù)經(jīng)常用于表征分子間的相互作用及用于比較不同分子中相對應(yīng)原子的反應(yīng)性。 ? 分子中某個(gè)原子附近的電子密度。 近年來人們發(fā)展了一種量子力學(xué)與分子力學(xué)結(jié)合的方法（ QM/MM方法），該方法既包括了量子力學(xué)的精確性，又利用了分子力學(xué)的高效性。 （五） PM3法 MNDO－ PM3法（簡稱 PM3, Parametric Method 3） Stewart在 1989年提出的一種基于 MNDO模型的新參量化方法。改良的簡略微分重疊 (ＭＩＮＤＯ )，在ＩＮＤＯ法的基礎(chǔ)上，改進(jìn)了一些經(jīng)驗(yàn)參數(shù)的選定。 4 、半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)方法 ? 為了回避從頭計(jì)算方法的復(fù)雜運(yùn)算，發(fā)展了若干種近似性更大的分子軌道理論計(jì)算方法。這些基函數(shù)可以選用以原子為中心的 Gaussian型函數(shù)。 在實(shí)際計(jì)算中，往往需要采用多個(gè) Slater型函數(shù)（亦稱 Slater型軌道，簡稱 STO）擬合一個(gè)原子軌道來提高計(jì)算精度。 Gauss型函數(shù)用直角坐標(biāo) 。 處理全部價(jià)電子的休克爾分子軌道方法（ EHMO） 簡單的分子軌道 只處理 ?電子的休克爾（ H252。 一個(gè)由 m個(gè)核 n個(gè)電子組成的分子，其原子單位下的薛定諤方程可描述為 ?? ErrZR ZZMnts stmins isimji ijjinssmiii????????? ??????? ?? ?????? ????121211 11212 2222222zyx ?????????? 拉普拉斯算符
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