制劑處方工藝的變更研究思路(完整版)
【正文】 方中輔料變更應(yīng)不影響藥物吸收行為。 MZQ緩釋片 【 申請事項 】 變更處方及制備工藝 微晶纖維用量由 202mg改為 207mg II類變更 緩釋顆粒包衣材料乙基纖維素用量由 1020mg 改為 69mg III類變更 【 研究工作 】 ① 變更前后三批產(chǎn)品釋放比較研究 ② 變更后三批產(chǎn)品檢驗報告書及復(fù)核報告 ③ 變更后三批中試產(chǎn)品 40℃/RH75﹪ 加速實驗 6個月及25℃/RH60﹪ 放置 12個月，并與原產(chǎn)品進(jìn)行了比較，支持有效期三年。 ※ 制粒溶劑采用水可能影響親水性崩解劑的特 性，改用乙醇制粒。 修改前后的處方存在明顯差異！ 藥物為水不溶性藥物，改用乙醇制粒對晶型有無影響？ 粉末 X線衍射圖譜與原片劑圖譜基本一致。 【研究工作（續(xù)）】 ？ EC是控制本品藥物釋放的關(guān)鍵輔料，用量改變是否需要進(jìn)行生物等效性實驗？ √ 用水制粒顆粒表面比水 /異丙醇制粒光滑，根據(jù)顆粒表面積測定結(jié)果減少 EC用量，實際顆粒單位面積上 EC量沒有改變。 人工淚液、潤滑劑、灌洗液及漂洗液等一般不認(rèn)為含有藥理活性成分的簡單或復(fù)雜溶液。 ● 緩釋、控釋及腸溶等特殊釋放口服固體制劑 √ 變更對藥品有顯著影響的，一般需考慮進(jìn)行生物等效性等研究。 167。 I類變更（ 3） 167。 4必要時，對變更后產(chǎn)品在穩(wěn)定性試驗?zāi)┢谠黾哟嗨槎鹊软椖靠疾臁? 2對變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗證研究。 研究驗證工作 同生產(chǎn)設(shè)備 II類變更 II類變更（ 3） 167。 具體變更情況 藥品生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的 √ 口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏＃? 或相反 干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾? √ 可能影響制劑控釋或緩釋特性的變更 √ 可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸 收的變更，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的變更 √ 無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌性能的 △ 變更滅菌方法，包括從熱壓滅菌、蒸汽滅菌 中的一種變更為另一種，也包括將產(chǎn)品無菌濾 過或無菌處理制備工藝更為最終滅菌處理等。 研究驗證工作 說明藥品生產(chǎn)變更的原因及詳細(xì)變更情況。 如申請免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。 167。 ③ 與進(jìn)口產(chǎn)品臨床生物等效 關(guān)聯(lián)變更 → 研究工作按各項變更研究基本思路分別進(jìn)行 → 研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行 II＋ III →III I＋ III →III 常見問題分析 ★ 資料 7處方及工藝研究 說明處方變更情況，相關(guān)研究資料，相應(yīng)的制備工藝等。 補(bǔ)充申請技術(shù)評價的核心：技術(shù)分類 全面和綜合評價各類變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響是補(bǔ)充申請研究的基本思路和基本原則。 167。 原處方（ 1000粒） 現(xiàn)處方 處方組成 藥物 20g 一致 淀粉 二丁基羥基甲苯 硬脂酸鎂 3g 制備工藝 原輔料過 80目篩，混勻，分裝 原輔料過 80目篩，70﹪ 乙醇制粒，分裝 【 研究工作 】 1 變更工藝研究：采用新工藝顆粒流動性改 善（休止角） 制粒后需在 80℃ 烘干，考察結(jié)果證明工藝條件對雜質(zhì)無影響。 對變更后生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證（參照有關(guān)原則進(jìn)行） 無菌制劑注意對無菌生產(chǎn)、滅菌過程進(jìn)行驗證。 △ 用不同操作原理的滅菌設(shè)備替代原滅菌設(shè)備。 前提條件 √ 變
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