【正文】 工藝步驟 ................................................................... 22 二、評估關(guān)鍵工藝步驟的影響因素 ................................................................... 23 三、評估關(guān)鍵工藝步驟的影響因素的影響程度 .................................................. 24 第二節(jié) 確定并驗證影響因素的控制參數(shù) ................................................................. 25 一、確定影響因素的控制參數(shù)范圍 ................................................................... 25 二、驗證確定的影響因素控制參數(shù) ................................................................... 29 第三節(jié) 工藝變更后產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤 ............................................................................ 30 一、工藝變更前后產(chǎn)品薄膜衣包裹率對比： ..................................................... 30 二、產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤 ............................................................................................ 32 三、包衣生產(chǎn)過程中的物料平衡控制范圍 ......................................................... 35 第五章 結(jié)果與討論 ........................................................................................................ 39 第一節(jié)、關(guān)于薄膜包衣設(shè)備 ..................................................................................... 39 IV 第二節(jié)、關(guān)于試驗設(shè)計 ............................................................................................ 40 第三節(jié)、薄膜包衣質(zhì)量評價方法 .............................................................................. 40 第六章 結(jié)論 .................................................................................................................. 41 參考文獻 ........................................................................................................................ 42 致 謝 ........................................................................................................................... 42 1 第一章 前 言 清咽滴丸是治療咽喉疾病的中藥滴丸 制劑， 為棕褐色至黑褐色的滴丸；氣辛涼，味微苦澀。對于藥品質(zhì)量出現(xiàn)的問題，如何運用科學(xué)的手段和方法解決質(zhì)量問題，保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性，保障患者用藥安全，是本論文研究的目的和意義。 清咽滴丸是 原 中藥三類新藥，于 1993 年獲得新藥證書，也是國家中藥保護品種。 3 第二章 文獻綜述 第一節(jié) 薄膜包衣技術(shù)介紹 薄膜包衣工藝是 20 世紀(jì) 40 年代開發(fā)的一種新型的工藝，它首先產(chǎn)生于制藥行業(yè)，用于保護藥物片子。 一、薄膜包衣處方： 薄膜包衣處方通常含有下列組分： 聚合物、增塑劑、色料 /遮光劑、溶劑。但要對劑型的崩解和溶出作嚴(yán)格檢查。 色料 /遮光 劑 它們能滿足產(chǎn)品美觀的要求，也能改善產(chǎn)品性能，如色料有助于病人辨別單個產(chǎn)品；突出藥廠標(biāo)識形象，降低產(chǎn)品被假冒的風(fēng)險；或多或少的遮光作用，利于含避光的活性組分的產(chǎn)品。霧滴離開噴槍時迅速減速，但仍運行 一定距離，其速度遠遠大于伴隨的干燥空氣。低6 粘度霧滴的動能通常足以使其在基片表面鋪展，高粘度霧滴的鋪展程度因動能低而顯著降低，鋪展行為將取決于霧滴表面張力、與基片之間的相互作用及干燥時間。若片劑中活性成分為主要組分且溶于包衣溶劑，很容易產(chǎn)生包衣缺陷，如粘附力差及膜衣起泡。 市售 HPMC有不同級別，水性薄膜包衣最常用的粘度級別為 3～ 15mPa溶液濃度低至 1%w/w 時，便有顯著作用，而水性溶液濃度高達 5%w/w 以上時才有顯著作用。濃度為 10%和 20%w/w 時，增塑劑降低包衣缺陷的發(fā)生率的效能有以下順序： PEG200丙二醇 甘油。 HPMC 薄膜衣的遮光性取決于所有組分的折射率， 據(jù) 推測，顆粒的光學(xué)性質(zhì)及在衣層中的取向決定了包衣可能具有不同的遮光性。另外，液 體的添加集中于某一地區(qū)，會出現(xiàn)局部過濕。隨著氣壓增加，粗糙度的降低程度因包衣條件不同而不同，但一般具有同樣的順序。 4）噴嘴直徑對衣膜表面粗糙度的影響 噴嘴直徑變化，噴嘴的環(huán)隙面積也會發(fā)生變化，霧化氣體性質(zhì)及膜表面粗糙度會有不同。 7)干燥空氣溫度和氣體容量流速對包衣質(zhì)量和薄膜衣粗糙度的影響 Rowe 和 Forse(1982)在用快速包衣機進行水性薄膜包衣，發(fā)現(xiàn)溫度升高有利11 于減少標(biāo)識架橋現(xiàn)象的出現(xiàn)，但會促使邊緣開裂。 因變量：源于系列自變量的因變量的數(shù)據(jù)：如出口氣體的露點、出口氣體 的溫度、片床（包衣床）的溫度、衣層質(zhì)量。增加霧化氣壓會降低霧滴平均粒徑，霧滴運行至基片表面的速度更大 ，因此霧滴能更好地鋪展，使表面粗糙度降低，外觀更光滑。這些因素導(dǎo)致產(chǎn)生比較柔軟、粗糙的薄膜衣，易發(fā)生霧流中霧滴干燥，使衣膜短暫粘結(jié)現(xiàn)象發(fā)生率較低。 中藥片劑可分為原粉片 、 浸膏片及兩者混合物 。 可見，薄膜包衣技術(shù)在中藥制劑領(lǐng)域中的運用也越來越廣泛，包括本篇論文中涉及到的中藥滴丸制劑產(chǎn)品清咽滴丸也成功運用了薄膜 包衣技術(shù)克服了產(chǎn)品自身配方特點帶來的容易析晶的缺點。 打開高效包衣機主電源，設(shè)定熱風(fēng)柜溫度 45～ 55℃，打開信號氣及霧化吹扁開關(guān)，調(diào) 節(jié)主機轉(zhuǎn)速 8rpm，調(diào)整蠕動泵功率 為 2030Hz； 待溫度達到預(yù)期溫度時開始噴包歐巴代 OY37702 包衣液。 二者均為胃溶型黑色粉末 ， 符合上海 市衛(wèi)生局標(biāo)準(zhǔn)。 第二：獨特的防潮保護和外觀 極低的水汽通透率，增強產(chǎn)品的穩(wěn)定性并延長其有效期。 高效包衣機又分有孔眼包衣鍋和無孔眼包衣鍋兩種。 清咽滴丸使用的高效包衣機 BG75B 型是由 北京航空制造工程研究所 生產(chǎn)的可對中藥丸芯表面進行薄膜包衣的包衣設(shè)備。在包薄膜衣的過程中，熱風(fēng)風(fēng)門和排風(fēng)風(fēng)門始終是打開的 ，這兩個風(fēng)門開啟的大小用手動來進行調(diào)節(jié)，生產(chǎn)時根據(jù)生產(chǎn)需要進行調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)后可螺釘緊固，以防松動而影響生產(chǎn)。 蠕動泵 有氣噴霧系統(tǒng)薄膜液的輸入是靠蠕動泵來完成，普通型蠕動泵是用 220VAC電源，內(nèi)內(nèi)裝有一套調(diào)速裝置和一套減速裝置，同時帶動兩個泵頭轉(zhuǎn)動，驅(qū)動電機功率為 90W，無 極 調(diào)速 。霧化吹扁氣壓一般調(diào)至 ～ 。 分析此次有關(guān)清咽滴丸質(zhì)量投訴的情況，丸粒表面出現(xiàn)析晶，即與性狀要求的 “清咽滴丸為棕褐色至黑褐色滴丸 ”質(zhì)量屬性不符。 產(chǎn)品貯藏環(huán)境：清咽滴丸貯藏要求 “密封，置陰涼干燥處。滴丸時溫度過高或過低都會影響滴丸的圓整度， 滴丸溫度過高，容易使液滴帶入空氣，在冷卻凝固時彈出小顆粒，使滴丸上出現(xiàn)小孔眼，有時小顆粒在滴丸上成尾巴狀，影響圓整度；液滴溫度過高也會使滴丸出現(xiàn)散熱不均的現(xiàn)象，而造成滴丸表面出現(xiàn)褶皺。 包衣鍋負壓：進風(fēng)量保證干燥過程中所需空氣流通，使水分及時從滾筒內(nèi)排出，并且通常設(shè)定排風(fēng)量大于進風(fēng)量，使?jié)L筒內(nèi)呈負壓。 包粉衣層：滑石粉 理論包裹量為素丸 投料量 的 5%，無孔包衣鍋轉(zhuǎn)速 30rpm。 確定丸床溫度 控制 范圍 由第二章文獻綜述的知識得知， 熱風(fēng)柜設(shè)定溫度、包衣鍋滾筒轉(zhuǎn)速、蠕動泵頻率、負壓 屬于包衣過程變量中的自變量，它們的綜合作用決定了最終的丸床溫度。2 ℃ 溫度下 ， 75%177。待歐巴代 OY37702 包衣液噴包完畢，關(guān)閉霧化吹扁開關(guān)，調(diào) 熱風(fēng)柜溫度 為 40℃，繼續(xù)干燥 20 分鐘 。 計算薄膜衣實際包裹率 根據(jù)包衣工序的物料平衡，計算薄膜衣實際包裹 率 。15%） 性狀 析晶現(xiàn)象 微生物限度 001 15 符合要求 無 符合要求 002 15 符合要求 無 符合要求 003 12 符合要求 無 符合要求 從驗證的結(jié)果來看，采用變更后的包衣生產(chǎn)工藝，能 持續(xù)保證清咽滴丸質(zhì)量的穩(wěn)定性。 從上述試驗 結(jié)果 我們可以確定：在對清咽滴丸素丸進行薄膜包衣時， 在原有工藝參數(shù) 不變的基礎(chǔ)上， 控制負壓 在 300500Pa 范圍內(nèi) ， 控制 包衣鍋 丸 床溫度 在3841℃范圍內(nèi) ，能 降低其對薄膜包衣工藝影響的風(fēng)險程度，進而解決清咽滴丸析晶的質(zhì)量問題，持續(xù)保證清咽滴丸質(zhì)量的穩(wěn)定性。 試驗方法： 選擇 300、 400、 500Pa 負壓值分別與三個縮小 后 的丸床溫度范圍 組合， 按照現(xiàn)有工藝步驟 及試驗設(shè)計工藝條件 進行素丸包 衣，每次試驗 噴包一鍋， 每鍋 所用素丸為 45Kg。 對于 脂溶性歐巴代 OY37702 和水性防潮歐巴代 80W67700 的包衣工序， 負壓低，鍋內(nèi) 流通空氣排出量小，包衣物料損失小，但干燥效率低，易 造成丸粒 粘 連 ； 負壓值高，鍋內(nèi) 流通氣體 排出量大，干燥快，包衣物料損失 也 大。 三、評估關(guān)鍵工藝步驟的影響因素 的影響程度 清咽滴丸薄膜包衣工 藝 的影響因素對滴丸性狀影響的風(fēng)險程度評估如下： 風(fēng)險的可能性從大、中、小分別給予分值為 1；可能引起析晶的嚴(yán)重性從高、中、低分別給予分值為 1。 噴包歐巴代 OY37702 和歐巴代 80W67700 包衣液：素丸包粉衣層后，噴包歐巴代 OY37702 的 75%醇溶液，若包衣材料包裹量不足，成膜質(zhì)量不好，則不能固定滑石粉，會影響下步包衣操作；再繼續(xù)噴包歐巴代 80W6770 水溶液，如果包衣材料包裹量不足，成膜質(zhì)量不好，則不能起到防止滴丸組成中揮發(fā)性成24 分的逸出，在溫度變化時，滴丸表面產(chǎn)生析 晶現(xiàn)象。 二、評估關(guān)鍵工藝步驟的影響因素 根據(jù) 第三章敘述的 清咽包衣工藝流程， 分析 清咽滴丸薄膜包衣工序的影響因素如下： 素丸：包衣前滴丸圓整度不好，棱角部位薄膜衣包裹過薄，防止藥物揮發(fā)能力下降，易析晶。素丸組成未做過變更。 QbD 是一種科學(xué)的 ,基于風(fēng)險的 ,全面的和先 進 的藥品開發(fā)方法 ,從產(chǎn)品概念到商業(yè)化全過程進行全方位的設(shè)計 ,充分理解產(chǎn)品屬性和工藝與產(chǎn)品性能的相關(guān)性。噴槍的噴液量 是靠調(diào)節(jié)蠕動泵的供液量來控制的。四個減壓閥根據(jù)不同需要進行調(diào)節(jié)，霧化氣路的減壓閥應(yīng)調(diào)節(jié)到 ，開槍氣路的減壓閥應(yīng)調(diào)節(jié)到，控制風(fēng)門氣缸氣路的減壓閥調(diào)節(jié)到 ，給面板、電器系統(tǒng)的 PC 供氣氣路的減壓閥調(diào)節(jié)到 。 二、設(shè)備的調(diào)節(jié) 主機的調(diào)節(jié) 包衣 機滾筒由變頻器實現(xiàn)無級調(diào)速。包衣鍋內(nèi)通常帶有混合裝置 ，以提高藥物混合均勻性。 在清咽滴丸包衣生產(chǎn)中，先噴包 歐巴代 OY37702 包衣液作為 打底層，可以固定滑石粉， 使 下步 包衣操作更加順暢、平穩(wěn)，同時可以修復(fù)素丸 表面輕微的缺陷，如突起、針眼、凹痕等， 再噴包 歐巴代 80W67700 包衣液， 歐巴代 80W67700包衣液屬 全水防潮 型，具有防止清咽滴丸揮發(fā)性成 分 逸出 的 作用。能提供極佳的膜特性，增強對各種藥芯的保護 ，并有彩色或白色配方。 見圖 素丸 包粉衣層 噴包歐巴代 OY37702包衣液 17 噴包歐巴代 80W67700包衣液 篩粒 成品丸 成品丸 檢 測 圖 包衣工藝流程圖 來源：清咽滴丸生產(chǎn)企業(yè)工藝文件 第二節(jié) 薄膜包衣材料 清咽滴丸所用薄膜包衣材料 歐巴代 ， 是英國卡樂康 (Colorcon) 公司在世界上最早推出的薄膜包衣產(chǎn)品。 第一