【正文】 d updated edition Good manufacturing practices and inspection, Sterile pharmaceutical products WHO 2023216。 GB 16292~16294《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》216。例如，外來污染通過采用人員更衣制度或組分的前處理達(dá)到最小化。傳遞窗－氣閘－緩沖室216。 B：接觸污染－－由于和非完全無菌的用具，器械和人的接觸而污染216。 制劑的工藝過程216。 行走能產(chǎn)生 5,000,000個(gè)顆粒252。 咳嗽可產(chǎn)生 700,00020,000個(gè)顆粒（ =5um）252。216。 廠房的設(shè)計(jì)和裝備應(yīng)能有效防止昆蟲或其它動(dòng)物的進(jìn)入。樓板、墻體、天花板應(yīng)該平滑、堅(jiān)硬的表面可以清洗。為了改善滅菌，安裝簡單應(yīng)該也是重要的考量。當(dāng)不能避免時(shí)，設(shè)備的位置應(yīng)保證可以從設(shè)備四周輕易接觸設(shè)備，以方面設(shè)備在密封房間內(nèi)安裝，清潔和保養(yǎng)。 HVAC產(chǎn)生的氣流模式應(yīng)與設(shè)備布局比較，確保不符合要求的亂流或死角在關(guān)鍵區(qū)內(nèi)不存在，且氣流應(yīng)位于產(chǎn)品接觸面可能被污染的區(qū)域。藥品生產(chǎn)廠房不得用于殺蟲劑和除草劑等工業(yè)毒性物品的生產(chǎn)。216。 216。 無菌生產(chǎn)區(qū)嵌套在為最小化對(duì)無菌條件挑戰(zhàn)而設(shè)計(jì)的保護(hù)罩內(nèi)。2/4/2023 22上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所產(chǎn)品保護(hù)216。 關(guān)鍵加工區(qū)周圍有保護(hù)嵌套區(qū)216。 無菌加工區(qū)的大小。 HVAC設(shè)計(jì)和其它設(shè)施方面的整合 ，尤其是房間布局，工藝設(shè)備和其它功能。 空氣過濾安排以最大化 HEPA過濾器的使用壽命216。216。迅速統(tǒng)一的恢復(fù)是不可能的，因?yàn)榭赡軙?huì)有臟空氣殘留。關(guān)鍵區(qū)可接受的單向氣流模式和流速216。 無菌加工區(qū)內(nèi)打開產(chǎn)品容器的地方216。 最低 FDA無菌指南（ CDER 1987年 6月）規(guī)定數(shù)值216。 壓差喪失警報(bào)的響應(yīng)規(guī)程2/4/2023 34上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所隔離系統(tǒng)布局示例2/4/2023 35上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所隔離系統(tǒng)的環(huán)境控制216。 物料和液體從隔離系統(tǒng)進(jìn)出的傳輸對(duì)隔離系統(tǒng)的無菌性和其周圍環(huán)境是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。 設(shè)計(jì)泄漏試驗(yàn)以確保隔離系統(tǒng)持續(xù)在其原始設(shè)計(jì)特征內(nèi)運(yùn)行。 可以開發(fā)其它選擇試驗(yàn)，對(duì)于某一特定設(shè)計(jì)同樣適用。2/4/2023 38上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)該注意的 ……216。 了解人員移動(dòng)路徑，可能在最繁忙區(qū)域增加換氣次數(shù)，即更衣室。 有關(guān)工藝操作關(guān)鍵區(qū)和其它區(qū)域的物理位置216。 互鎖門和氣閘可以加強(qiáng)通過無菌處理設(shè)施的空氣平衡的控制。2/4/2023 41上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所氣流設(shè)計(jì)216。 最少量的終端 HEPA裝置以限制過濾器替換和資金成本，但同時(shí)要達(dá)到要求的空氣質(zhì)量和模式216。有一些單向氣流裝置保護(hù)的關(guān)鍵區(qū)。房間內(nèi)氣流應(yīng)在模擬動(dòng)態(tài)條件下用煙霧法確認(rèn)。l 強(qiáng)毒、致病微生物及芽孢制品車間。屋頂上的新風(fēng)口應(yīng)高出屋頂 1m以上216。 或有實(shí)際工作和值班運(yùn)行等工況下的參數(shù)切換措施216。7 風(fēng)機(jī)、水泵、加濕器、加熱器等設(shè)備啟停狀態(tài)?？紤]到后者，進(jìn)入隔離間和嚴(yán)格區(qū)域的傳送的數(shù)量應(yīng)該減少。有 報(bào) 警，持 續(xù) 的 記錄 可 選擇 。 報(bào)警限度的確定2/4/2023 59上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所氣流組織（污染的影響）216。 單側(cè)正壓緩沖216。 回、排風(fēng)系統(tǒng)l 回風(fēng)管上最好設(shè)消聲器、防火閥l 采取有效措施避免污染和交叉污染，回風(fēng)口應(yīng)有過濾器l 回風(fēng)口上邊離地宜不超過 500mm，下邊離地宜不小于100mm l 回風(fēng)口格柵應(yīng)為豎條，單向流場合宜采用定風(fēng)向可調(diào)風(fēng)量的形式 l 排除可能含有 Ⅲ ～ Ⅳ 類及生物危險(xiǎn)度的生物氣溶膠的管道必須是不銹鋼焊接成型的負(fù)壓管道。 連接電加熱器的金屬風(fēng)管接地，可避免因漏電造成觸電類的事故。密封處無明顯漏水（ 3~20滴 /min）。216。2/4/2023 70上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所HEPA挑戰(zhàn)性試驗(yàn)－氣溶膠 PAO216。一個(gè)緊密的 HEPA過濾器能夠留住 ％的直徑大于 微米的粒子。掃描應(yīng)該在過濾器的整個(gè)過濾面上進(jìn)行。對(duì)核心區(qū)的控制2/4/2023 76上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所ISO/TC209 Classification number(N) 1 5ISO class 1 10 2ISO class 2 100 24 10 4ISO class 3 1000 237 102 35 8ISO class 4 10000 2370 1020 352 83ISO class 5 100000 23700 10200 3520 832 29ISO class 6 1000000 237000 102023 35200 8320 293ISO class 7 352023 83200 2930ISO class 8 3520230 832023 29300ISO class 9 35202300 83202302930002/4/2023 77上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所以浮游菌為例與國際標(biāo)準(zhǔn)比較EU GMP 附錄 1 FDA GMP USP 31 TGA GMP ISO 14644潔凈度級(jí)別 標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級(jí)別 標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級(jí)別 標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級(jí)別 標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級(jí)別Grade A 1 100 1 ≤3 Grade A 1 Class 5Grade B ≤10 1000 ≤7 / / Grade B ≤10 Class 6Grade C ≤100 10000 ≤10 ≤20 Grade C ≤100 Class 7Grade D ≤200 100000 ≤100 ≤100 Grade D ≤200 Class 8/ / / / / / / / /2/4/2023 78上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所以沉降菌為例與國際標(biāo)準(zhǔn)比較EU GMP 附錄 1 FDA GMP USP 31 TGA GMP ISO 14644潔凈度級(jí)別 標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級(jí)別 標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級(jí)別 標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級(jí)別 標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度 級(jí)別Grade A 1 100 1 / Grade A 1 Class 5Grade B ≤5 1000 ≤3 / / Grade B ≤5 Class 6Grade C ≤50 10000 ≤5 / Grade C ≤50 Class 7Grade D ≤100 100000 ≤50 / Grade D ≤100 Class 8/ / / / / / / / /2/4/2023 79上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所無菌生產(chǎn)的典型工程系統(tǒng)示例2/4/2023 80上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所典型確認(rèn)示例2/4/2023 81上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所糾偏限度和報(bào)警限度216。 －凈化和消毒規(guī)程的改變；216。 測定懸浮粒子和微生物216。 浮游菌216。 在測試時(shí)應(yīng)避免膚屑、微生物或人體皮膚上的油造成潛在的污染；2/4/2023 85上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所測試方法216。沉降菌l 測試前的檢查l 采樣的步驟l 真菌的采樣216。 潔凈工作服清潔周期的確定也非常重要 216。 物品進(jìn)出潔凈區(qū)域應(yīng)設(shè)置緩沖設(shè)施，宜采用氣閘或連鎖裝置2/4/2023 88上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所改進(jìn)和維護(hù)216。 靜壓差的影響216。 首先要建立環(huán)境監(jiān)測程序，否則不能保證設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的成果。 溫度216。 自凈時(shí)間的測試216。 －關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)有傳染的試劑；216。 不同類型藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈區(qū)布置l 照片 \凍干 .pptl 照片 \水針 .pptl 照片 \疫苗 .pptl 照片 \口服制劑 .pptl 照片 \包裝 .ppt2/4/2023 74上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所歐盟的 CGMP（附錄 1)塵 粒最大允 許 數(shù) /m3靜 態(tài) (b) 動(dòng)態(tài) (b)級(jí)別 ≥ ≥ ≥ ≥A 3520 20 3520 20B 3520 29 352023 2900C 352023 2900 3520230 29000D 3520230 29000 不作 規(guī) 定 不作 規(guī) 定2/4/2023 75上海市食品藥品包裝材料測試所上海市食品藥品包裝材料測試所與國際標(biāo)準(zhǔn)比較216。沒有引入足夠的已知粒徑的上游挑戰(zhàn)測試，過濾器的上游對(duì)檢測泄漏是無效的。所以必須確保所使用的替代氣溶膠不會(huì)促進(jìn)微生物生長。其后，針對(duì)安裝在無菌處理設(shè)備中的 HEPA過濾器的泄漏測試應(yīng)該定期進(jìn)行。l 聯(lián)合試運(yùn)轉(zhuǎn)正常得以確認(rèn)后，應(yīng)進(jìn)行調(diào)整測試并對(duì)其內(nèi)容和結(jié)果確認(rèn)。 單機(jī)試運(yùn)轉(zhuǎn)l 風(fēng)機(jī)? 風(fēng)機(jī)在額定轉(zhuǎn)速下運(yùn)行時(shí)間不小于 2h，注意電源線是否接反。216。 安裝文件齊全l 要有開工、竣工報(bào)告和竣工驗(yàn)收單；l 要存材料、零部件、設(shè)備合格證、檢驗(yàn)報(bào)告l 要有一套施工安裝記錄：l 土建隱蔽工程記錄，l 管線隱蔽工程記錄，l 設(shè)備開箱檢查記錄，l 管道壓力試驗(yàn)記錄，l 管道系統(tǒng)吹洗（脫脂）記錄，l 風(fēng)管漏風(fēng)檢查記錄，l 風(fēng)管清掃衛(wèi)生記錄等216。風(fēng)口和局部 100級(jí)的匹配216。 動(dòng)態(tài)條件下相對(duì)小數(shù)量取樣點(diǎn)取得數(shù)據(jù)和靜態(tài)條件下從大量取樣點(diǎn)獲得數(shù)據(jù)之間的相互關(guān)系216。 過濾器阻力報(bào)警216。 對(duì)于 氣閘開啟時(shí)間的控制及報(bào)警 ：人流和物流都應(yīng)該被優(yōu)化來防止可能增加的對(duì)暴露的產(chǎn)品，容器－密封，或周圍的污染。3 表冷器出口的冷水溫度；216。 排風(fēng)系統(tǒng)根據(jù)污染源情況可分為全室排風(fēng)和局部排風(fēng) l 當(dāng)排風(fēng)對(duì)環(huán)境能造成有毒有害影響時(shí)，排風(fēng)口的室內(nèi)側(cè)的排風(fēng)過濾裝置中必須設(shè)計(jì)高效過濾器，其前后可以有粗效濾網(wǎng)保