【正文】 intrinsic resistance） 由染色體 基因 決定，代代相傳的 天然耐藥 性 如： 腸道陰性桿菌 對(duì) 青霉素 鏈球菌屬 對(duì) 慶大霉素 嗜麥芽假 單胞菌對(duì) 碳青霉烯類 克雷白 肺炎桿菌對(duì) 氨芐青霉素 ⑵ 獲得耐藥 （ acquired resistance） 通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生 變異獲得耐藥性 ? ⑴細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的 水解酶， 改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活 ? ⑵細(xì)菌能 阻止 抗生素 進(jìn)入 細(xì)菌或?qū)⑵淇焖?泵出，降低抗生素在菌體內(nèi)的積聚 改變外膜通透性，減少抗生素進(jìn)入增加外流，使進(jìn)入菌體內(nèi)抗生素迅速外流 ? ⑶藥物作用的 細(xì)菌靶位 發(fā)生改變， 使細(xì)菌對(duì)該抗生素不再敏感，但仍 能發(fā)揮其正常生理功能 ? ⑷細(xì)菌產(chǎn)生了新的 靶蛋白 （分述如下） 細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的生化機(jī)理 ⑴細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的 酶 ? 臨床藥敏試驗(yàn)（ β－ 內(nèi)酰胺酶 ） ? 青霉素耐藥－ 青霉素酶 ? 頭孢類耐藥－ ESBLs ? 酶抑制劑耐藥－ AmpC型酶 ? 碳青霉烯耐藥－ 金屬酶 ? 金葡耐藥－ 耐甲氧西林酶 ? MRSA對(duì)萬(wàn)古耐藥 － PBPs亞類 非 β 內(nèi)酰胺酶： 氯霉素 ：乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶 氨基糖苷類 ：純化酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、 腺苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶 氟喹酮類 ： DNA旋轉(zhuǎn)酶 A亞基、 B亞基 大環(huán)內(nèi)酯類 ： 乙酰轉(zhuǎn)移酶 關(guān)于 β－ 內(nèi)酰胺酶：迄今為止報(bào)道的已超過(guò) 300種 1990年 Ambler根據(jù)酶分子結(jié)構(gòu)的不同把酶分為 A、 B、C、 D四型 A、 B、 D類酶活性基團(tuán)是 絲胺酸 C類酶的活性基團(tuán)是 鋅 其中 A、 D類酶 可被 β －內(nèi)酰胺酶抑制劑所 抑制 1995年 Bush將 β－ 內(nèi)酰胺酶分為四型：其中重要者為第 Ⅰ 和 Ⅱ 型 第 Ⅰ 型酶屬于 AmpC型酶，有兩種 介導(dǎo)物 ： 由 染色體 介導(dǎo)的 AmpC型酶－由 陰溝桿菌、綠膿桿菌、枸櫞酸桿菌和沙雷氏菌等產(chǎn)生 由 質(zhì)粒 介導(dǎo)的 AmpC型酶－由 肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生。 在不影響療效的情況下，可以 減少 藥物 劑量 和 藥物不良反應(yīng) （注：根據(jù)實(shí)驗(yàn)組細(xì)菌菌落形成 單位 (cfu)增加一個(gè)對(duì)數(shù)數(shù)量級(jí) (lg)所需 時(shí)間 (T)與對(duì)照組 cfu增加 1 lg所需時(shí)間 (C)的差值來(lái)表示，則PAE(h)=TC?？股氐?經(jīng)驗(yàn) 治療及其 反思 武漢市兒童醫(yī)院 董宗祈 名 詞 概 念 ? 抗菌藥物 （ antibacterial agents） ? 抗微生物藥物 （ antimicrobial agents） ? 抗生素 （ antibiotics） ? 半合成抗生素 （ semisynthetic antibiotics） ? 抗菌藥 （ antibacterial drug） 細(xì)菌－抗生素 化學(xué)合成－抗菌藥 致病菌－耐藥 細(xì)菌為了自身的生存 人類利用抗生素和抗菌藥物消滅致病菌 耐藥 人們?yōu)榱藢?duì)付細(xì)菌 耐藥 抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療的 自我要求 ： 針對(duì) 可能的 致病 病原菌 選用合適的 抗菌藥物 采用正確的 劑量 、恰當(dāng)?shù)?療程 達(dá)到 消滅病原菌 和 控制感染 的目的 同時(shí)給予 支持治療 以增強(qiáng)機(jī)體的 免疫功能 防止藥物不良反應(yīng) 的發(fā)生 經(jīng)驗(yàn)治療 是十分重要的 經(jīng)驗(yàn)治療是可貴的 ， 甚至是不可代替的 ， 我們治療中的 80％ 是經(jīng)驗(yàn)性的 在病原學(xué)不斷變遷的今天我們 不忽視 病原學(xué)診斷 全自動(dòng)血培養(yǎng)儀細(xì)菌陽(yáng)性報(bào)警時(shí)間在 48h內(nèi) 在 2250份標(biāo)本中出現(xiàn)陽(yáng)性報(bào)警 111株 ， G+桿菌需 ， 葡萄菌需 ， 其它細(xì)菌 P95均在 48h內(nèi) 一旦細(xì)菌病原明確即應(yīng)進(jìn)行病原治療 ， 這是合理使用抗菌藥物的最好依據(jù) 血培養(yǎng)陽(yáng)性的 108例中 ， %因真菌而停用抗生素； %更改抗生素；%繼用原抗生素 。 而在體內(nèi)研究時(shí)，還需減去血藥濃度超過(guò)最低 MIC的時(shí)間 (M)， 即 PAE(h)=TCM。近年發(fā)現(xiàn) 腸桿菌屬 也能產(chǎn)生 第 II型 酶即 超廣譜 β－ 內(nèi)酰胺酶 (ESBL)，包括 TEMTEM SHV OXA1等 AmpC型酶 的產(chǎn)生有 兩種方式 ： 一種是在 誘導(dǎo)劑 存在時(shí) 暫時(shí) 高水平產(chǎn)生，當(dāng)誘導(dǎo)劑不存在時(shí)，酶的產(chǎn)量隨之下降 另一種是 染色體 上存在控制酶高水平表達(dá)的 基因 發(fā)生 突變 ，酶便可持續(xù)穩(wěn)定高水平產(chǎn)生 AmpC型酶能使 廣譜頭孢菌素、廣譜青霉素和氨曲南 等都 失去抗菌活性 AmpC型酶 不能被 β－ 內(nèi)酰胺 酶抑制劑所抑制（克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦） 由這種耐藥菌引起的感染， 病死率很高 AmpC型酶可被 第四代頭孢菌素 和 碳青霉烯類 抑制 第 Ⅱ 型酶 是由 質(zhì)粒 介導(dǎo)的 ESBLs包括TEM 2和 SHV1的變異體等 8個(gè)亞型等 TEM＝ 從一個(gè)病人的大腸桿菌中分離到的耐藥酶 63種 SHV＝ 硫化氫抑制劑酶 41種 OXA＝ 苯唑青霉素水解酶 12種 CTXM=17種 133種 PSE＝ 假單胞菌相關(guān)酶 主要由 肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌屬和沙門屬產(chǎn)生 ESBLs作用 于大多數(shù) 青霉素、第一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類（安曲南），使其水解，失去抗菌活性 第四代 頭孢菌素和 碳青霉烯類 不受該酶作用 ESBLs能被 β－ 內(nèi)酰胺 酶抑制劑所抑制 ESBLs可將 耐藥質(zhì)粒 可以轉(zhuǎn)化、傳導(dǎo)、整合、易位、轉(zhuǎn)座等方式 傳播給其它細(xì)菌 ，從而 導(dǎo)致多種細(xì)菌都產(chǎn)生耐藥性 ? 克拉維酸和舒巴坦對(duì) β－ 內(nèi)烯胺酶的抑制作用 ? 遺傳學(xué)基礎(chǔ) 新 老 分 類 病 原 菌 克拉維酸 / 舒巴坦 ? Richmond and Sykes Ambler Buch Jacoby ? 1973 1990 1995 染 色 體 Ⅰ AmpC I 腸桿菌屬 綠 － － ? 染 色 體 Ⅱ B III 變形桿菌 ＋ ＋ ? 質(zhì) 粒 Ⅲ A （ TEM 〕 II 大腸桿菌 ＋ ＋ ? 質(zhì) 粒 Ⅲ A （ SHV〕 II 克雷伯桿菌 ＋ ＋ ? 染 色 體 Ⅳ A II 克雷伯桿菌 ＋ ＋ ? 質(zhì) 粒 Ⅴ D（ OXA〕 II 大腸桿菌 － ＋ ? 質(zhì) 粒 Ⅴ D （ PSE 〕 II 綠膿桿菌 － ＋ ? 染 色 體 － IV 類桿菌 － ＋ ? 質(zhì) 粒 － IV 鏈球菌 － ＋ ⑵細(xì)菌 阻止 抗生素 進(jìn)入 或?qū)⑵?泵出 ? β－內(nèi)酰胺類抗生素通過(guò) 膜孔蛋白 進(jìn)入 G細(xì)菌， 抗 亞胺培南的綠膿桿菌 ，因缺乏特異性D2膜孔蛋白 使亞胺培南不能穿透細(xì)菌而具有耐藥性。對(duì)照研究顯示， 頭孢吡肟 與 丁胺卡那 合用在抗 綠膿桿菌 時(shí) 有協(xié)同作用 ? 4， 循環(huán)使用抗生素 以保持其高抗菌活性： 循環(huán)使用抗生素的概念又重新活躍起來(lái)，其依據(jù)是恢復(fù) 調(diào)節(jié)基因發(fā)生突變理論 ，有人推薦，在經(jīng)驗(yàn)性治療嚴(yán)重的全身感染時(shí)， β－ 內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)循環(huán)使用，即 先用 酶抑制劑復(fù)合藥，然后停下來(lái) 換用 三或四代頭孢菌素，停下來(lái) 再換用 碳青霉烯類抗生素， 再回到 使用第三或四代頭孢菌素，如此依次 循環(huán) 美國(guó)芝加哥一所教學(xué)醫(yī)院，由于醫(yī)院制定了一套控制抗生素使用的對(duì)策，10年來(lái)，第三代代頭孢菌素一直保持了較高的抗菌活性，延遲了耐藥性的發(fā)展。 以 20mg/ml霧化間斷吸入 ， ， 療程 3～ 7天 ，可緩解癥狀 ? 病毒唑 （ 利巴韋林 、 三氮唑核苷 ） 3mg／ kg， iv，1～ ， 血藥濃度 1～ 2mg／ L， t1/2=20h， 不能透過(guò)血腦屏障 ? RSV－ IGIV： 2g/， 有預(yù)防作用 ? 人源 RSV單克隆抗體 （ Palivizumab） ： 能中和病毒表面 F 糖蛋白 ， 阻止病毒融入細(xì)胞 ， 15mg/， 有預(yù)防作用 ? ⑶、水痘、帶狀皰疹 (VZV)、 單純皰疹病毒 (HSV)感染的治療 ? 阿昔洛韋 ：在體內(nèi)經(jīng)病毒胸苷激酶和細(xì)胞激酶轉(zhuǎn)變成三磷酸型而活化 ， 竟?fàn)幮砸种撇《?DNA多聚酶 。 兒童劑量 為3mg/kg， 成人劑量為 100mg， qd 1年 。學(xué)者認(rèn)為導(dǎo)致海綿狀腦病是正常鋸蛋白向異常鋸蛋白轉(zhuǎn)換時(shí)產(chǎn)生的有毒中間產(chǎn)物有關(guān)。 . 病毒病的難治性 ⑵ 艾滋病的難治的原因是“兩率三酶” ? HIV的 靶目標(biāo) 是 CD4細(xì)胞 并快速?gòu)?fù)制 ? HIV感染了細(xì)胞后