【正文】 發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)化的治療指南將日趨完善，治療藥物選擇的科學(xué)性將大大增加。藥師與病人之間建立相互信賴的關(guān)系，使病人的用藥依從性保持在 85％以上。 (5) 減少其它潛在的噻嗪類藥物治療不良反應(yīng) 藥師還應(yīng)監(jiān)測噻嗪類利尿 劑的其它一般不良反應(yīng)。制定給藥方案的目標(biāo)是將血藥濃度水平維持在治療窗內(nèi) (圖 )。 1．治療窗改變 ? 當(dāng)病人對藥物產(chǎn)生了耐受性或同時使用了拮抗性藥物時，治療窗的位置可上移。 在個體病人中確定治療窗的唯一方式是通過 (標(biāo)準(zhǔn)劑量 )試用、仔細(xì)監(jiān)測和邏輯判斷。臨床上獲取個體病人藥時曲線信息的方法是進(jìn)行治療藥物監(jiān)測 (TDM)，然而，這種方法并不能常規(guī)開展。例如老年抑郁癥病人，選用鹽酸丙米嗪治療時，一般從推薦的成人劑量 (25mg／次 )的半量開始。如要縮短這一過程，增量時可先給負(fù)荷量再給新維持量，減量時先停藥一次，再開始給新劑量。也是醫(yī)、藥、護(hù)人員共同對病人健康負(fù)責(zé)的醫(yī)療文書，具有經(jīng)濟(jì)上、技術(shù)上和法律上的意義。 (3) 處方正文：包括藥品名稱、劑型、規(guī)格和用量。 (5) 處方者簽名。這種處方只適用于處方者所在醫(yī)院內(nèi)范圍。 (4) 藥物總量應(yīng)根據(jù)病情和藥物的性質(zhì)確定。 ? 從藥物治療的角度，依從性是指病人對藥物治療方案的執(zhí)行程度。 (5)重復(fù)就診：表現(xiàn)在就診于不同?？?，或者同時就診于不同醫(yī)院，或者中西醫(yī)同時就診，而不告知醫(yī)生有關(guān)詳細(xì)情況，造成相同或者相似藥物，重復(fù)服用。典型的例子如噻嗪類利尿藥，即使不規(guī)則用藥也同樣有效。 ? 改善病人的依從性可從三方面著手： ①與病人建立良好的關(guān)系，贏得病人的信任與合 作。應(yīng)多替對方考慮，如果語言不通，可以寫下要說的話，有許多聾啞人可以閱讀。 (4)告誡病人：何時不應(yīng)服用此藥；不要超過的最大劑量； 為何必須全程服藥。 ? 許多人不能很好地掌握粉霧劑的使用。所以狹義的藥物相互作用通常是指兩種或兩種以上藥物在病人體內(nèi)共同存在時產(chǎn)生的不良影響。 ? 文獻(xiàn)報道中，發(fā)生藥物相互作用最頻繁的藥物有以下幾類：抗癲癇藥物 (苯妥英鈉 )、心血管病藥物 (奎尼丁、普萘洛爾、地高辛 )、口服抗凝藥 (華法林、雙香豆素 )、口服降糖藥 (格列本脲 )、抗艾滋病病毒蛋白酶抑制劑 (利托那韋 )、抗生素及抗真菌藥 (紅霉素、利福平、酮康唑 )、消化道用藥 (西咪替丁、西沙必利 )。如已知異煙肼與 利福平合用可引起中毒性肝炎的發(fā)生率升高，但 這一聯(lián)合用藥仍是臨床上常用的抗結(jié)核化療方案。如華法林的抗凝作用可被合用的維生素 K逐漸減弱。 類型 實(shí) 例 胃腸道 pH值改變 抗酸藥、 H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制 劑減少酮康 唑、伊曲康唑的吸收。升高胃內(nèi) pH值的藥物，如質(zhì)子泵抑制劑、 H1受體阻斷劑和抗酸藥，可顯著減少這些藥物的吸收，降低血藥濃度。由于抗酸藥升高胃腸道 pH值的作用多比較短暫，因此可間隔 2～ 3小時服用抗酸藥與其他藥物，將這種影響減小至最低程度。當(dāng)藥物的起效速度不那么重要時，單純胃排空的變化一般并不會明顯影響藥物療效。例如地高辛緩釋制劑在腸道內(nèi)溶解度較低，與抑制腸蠕動的溴丙胺太林合用，地高辛血濃度可提高 30％左右；如與促進(jìn)腸蠕動的甲氧氯普胺等合用，可減少其吸收；如口服地高辛溶液，則溴丙胺太林對其吸收影響不大。比如可在 12周的療程中先服用 2周的依替膦酸鈉，再服 10周鈣劑。 5．腸道菌群的改變 消化道的菌群主要位于大腸內(nèi)，胃和小腸內(nèi)數(shù)量極少。在這一過程中與其他藥物發(fā)生相互作用的主要機(jī)制是藥物從蛋白結(jié)合位點(diǎn)上被置換下來，使游離型藥物的濃度增加。因此，過去一度認(rèn)為它是臨床上許多藥物相互作用的一個重要機(jī)制。這些置換下來的藥物很快離開血漿室，血中游離型藥物的濃度一般只經(jīng)歷短暫的升高，便又重新恢復(fù)原有的平衡，所以通常并不致引起藥理效應(yīng)的改變。 ? 藥物在蛋白結(jié)合部位的置換反應(yīng)能否產(chǎn)生明顯的臨床后果，取決于目標(biāo)藥的藥理學(xué)特性，那些 j分布容積小、半衰期長和治療窗窄的藥物被置換下來后，往往發(fā)生藥物作用的顯著增強(qiáng)而容易導(dǎo)致不良的臨床后果。這類相互作用主要涉及細(xì)胞色素 P450酶 (CYP)的誘導(dǎo)與抑制。 CYP 底物 誘導(dǎo)劑 抑制劑 1A2 咖啡因 茶堿 丙米嗪 利福平 煙熏食物 苯巴比妥 環(huán)丙沙星 諾氟沙星 伊諾沙星 2C9 S華法令 苯妥英 甲苯磺丁脲 利福平 氯霉素 2Ｃ 19 地西泮 奧美拉唑 美芬妥英 利福平 甲苯磺丁脲 表 主要細(xì)胞色素Ｐ 450酶的常見底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑 2D6 氟西汀 普萘洛爾 普羅帕酮 不受誘導(dǎo)劑影響 奎尼丁 2E1 對乙酰氨基酚 氯唑沙宗 氟烷 乙醇 (長期 ) 異煙肼 雙硫侖 3A4 環(huán)孢素 特非那定 硝苯地平 胺碘酮 糖皮質(zhì)激素 卡馬西平 利福平 苯妥英 酮康唑 紅霉素 西咪替丁 西柚質(zhì) 1．酶的誘導(dǎo) 除 CYP2D6以外，所有的細(xì)胞色素P450酶均可被誘導(dǎo)。當(dāng)一個細(xì)胞色素 P450酶的底物與其誘導(dǎo)劑合用時，底物代謝加快，作用減弱；而與抑制劑合用時則相反。 (2) 改變組織血流量 某些作用于心血管系統(tǒng)的藥物可通過改變組織血流量而影響與其合用藥物的組織分布?，F(xiàn)在的研究認(rèn)識到，這種相互作用是由于保泰松立體選擇性地抑制了華法林的代謝的結(jié)果。 ? 通過體外試驗很容易證明，許多藥物間均存在這種蛋白結(jié)合的置換現(xiàn)象。堿性藥物如三環(huán)類抗抑郁藥、利多卡因、丙吡胺和普萘洛爾等除與白蛋白結(jié)合外，還與 α 1酸性糖蛋白 (α 1 –acid glycoprotein)結(jié)合。 抗菌藥物也能抑制細(xì)菌水解那些隨膽汁分泌進(jìn)入腸道的藥物結(jié)合物，從而減少活性原藥的重吸收，即抑制了這些藥物的腸肝循環(huán)?？紒硐┌房蓽p少普萘洛爾、地高辛、華法林、三環(huán)類抗抑郁藥、環(huán)孢素和甲狀腺素的吸收。這類相互作用可通過間隔 2小時以上先后給藥的措施加以避免，而不必?fù)Q藥或增加目標(biāo)藥的劑量。溴丙胺太林、阿片類均抑制胃排空，可減慢乙酰氨基酚的吸收速率，但不影響吸收程度。如果要求口服藥物能快速起效 (如口服鎮(zhèn)痛劑時 )，則胃排空速度的影響會比較重要。 ? 大多數(shù)溶解在體液中的藥物都是以解離型和非解離型混合存在的。 對胃腸道的毒性作用 順鉑等細(xì)胞毒性化療藥減少苯妥英的吸收 腸道菌群變化 廣譜抗生素 (如四環(huán)素類 )破壞腸道菌群導(dǎo)致：血漿 地高辛濃度升高；減少口服避孕藥的腸肝循環(huán)而 降低其藥效。需要注意區(qū)分的是，對吸收的影響可以表現(xiàn)為吸收速率的改變，也可以是吸收程度的變化。這主要是根據(jù)已發(fā)表的臨床研究或體外研究、病例報告、臨床前研究等文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行判斷。 3. 藥效學(xué)相互作用藥物作用于同一受體或不同受 體上，產(chǎn)生相加、增強(qiáng)或拮抗效應(yīng)。 藥物相互作用的藥物流行病學(xué) ? 文獻(xiàn)報道的藥物相互作用發(fā)生率變異較大，從 ％到 ％。當(dāng)沒有很好掌握使用要領(lǐng)時，建議其在哮喘發(fā)作時使用噴霧劑。經(jīng)常有高血壓病人說：“血壓高時，我才吃藥；血壓不高，就不吃了。告知病人可能出現(xiàn)哪些(最重要的 )藥物不良反應(yīng)；怎樣識別這些藥物不良反應(yīng)；藥物不良反應(yīng)會持續(xù)多久；有多嚴(yán)重；采取什么措施。 ③以通俗易懂的語言向病人提供充分的用藥指導(dǎo)。從而有可能進(jìn)一步導(dǎo)致額外的化驗檢查、增加劑量、更換毒性及費(fèi)用更高的二線藥物等錯誤決策，使病人承受更大的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險和經(jīng)濟(jì)損失。 (4)藥物因素：藥片太小，使視力和手指靈活性減退的老年病人用藥困難；藥片太大難以吞咽；制劑帶有不良?xì)馕都邦伾?，致使兒童病人拒服? ? 病人不依從的主要類型 (1)不按處方取藥：有的門診病人拿到處方后并不取藥，住院病人在出院時也不去取應(yīng)繼續(xù)服用的藥物。 (6) 處方時應(yīng)認(rèn)真慎重，用鋼筆書寫，不得涂改。除法定或協(xié)定制劑外，應(yīng)寫明藥物的濃 度。 Rp Zinci oxydati(zinc oxide)25g Talic(Talc) 25g Vaselini(Vaseline) 50g Misce fiat pasta D． S． u． ext． 取氧化鋅 25g 滑石粉 25g 凡士林 50g 混合制成糊膏劑 用法：外用 (2)簡化處方：書寫已制成各種劑型的藥物， 在處方正文中寫出藥物的名稱、劑型、規(guī) 格、數(shù)量即可。 (4) 配法和用法 (包括劑量、服藥時間及次數(shù) )：此部分有時用拉丁文縮寫或者外文縮寫表示。因此，臨床醫(yī)藥工作者不僅應(yīng)具備豐富的臨床醫(yī)學(xué)知識，而且要全面掌握藥物的藥理作用、毒副作用、劑量、用法、配伍及制劑的知識，更要以極端負(fù)責(zé)的態(tài)度，認(rèn)真對待處方，不可草率，以免給病人帶來不應(yīng)有的損失。另一方面，如希望增加藥時曲線的波動時，則可減少給藥次數(shù)。 ? 為了獲得與治療窗相適應(yīng)的藥時曲線走勢，有三種調(diào)整給藥方案的途徑，即改變每日劑量、改變給藥次數(shù)、或同時改變兩者。根據(jù)服藥時間分析，病人血中吲哚美辛濃度在早晨可能降至治療閾以下。反之則藥時曲線將升高。例如：心絞痛病人同時使用硝酸酯類和鈣拮抗劑時，兩類藥物相互協(xié)同可增強(qiáng)療效，但也更容易出現(xiàn)低血壓癥狀，應(yīng)適當(dāng)減小劑量。其適用范圍取決于這些研究所選擇的“標(biāo)準(zhǔn)”受試者的代表性如何。每六個月對已控制病情的病人進(jìn)行藥物劑量和是否需要繼續(xù)藥物治療的再評價，如果可能，考慮減少劑量。 (3) 減少高血壓的長期作用 應(yīng)監(jiān)測長期高血壓的癥狀，包括胸痛、氣短 等表現(xiàn)，評估長期治療的效果。 1．藥物治療方案審核 每當(dāng)新開處方或治療方案更改時，藥師應(yīng)首先確認(rèn)藥物選擇是否安全、合理，治療方案是否可行。由于這種治療并不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的病理變化，無法預(yù)測病人心絞痛的病程會有多長，療程長短需視隨訪情況而定。 鈣拮抗劑 (注射劑 ) + 177。借助藥理學(xué)知識可知，有三組藥物有此作用：硝酸酯類、 β 受體拮抗劑和鈣拮抗劑。 ? 方便 (convenience) 一個藥物的劑型和給藥方案應(yīng)該盡量方便病人，否則會降低病人對治療的依從性，例如緩釋制劑減少了給藥次數(shù)，不容易發(fā)生漏服現(xiàn)象，病人依從性高。 ? 面對一個具體病人，考慮藥物的安全性主要著眼于禁忌證 (contraindications)和藥物相互作用。理想的藥物應(yīng)具有很好的藥代動力學(xué)特性，允許采用簡便的給藥方案達(dá)到所需的治療濃度。 ? 治療無效：如治療無效 (不論有無不良反應(yīng) )，應(yīng)重新考慮診斷是否正確、治療目標(biāo)與處方藥物是否恰當(dāng)、劑量是否太低、療程是否太短、給予病人的指導(dǎo)是否正確，病人是否正確服藥 (依從性 )和對治療的監(jiān)測是否正確。雖然基因型測定(geno typing)和治療藥物監(jiān)測 (TDM)等措施有助于個體化用藥，但目前優(yōu)化藥物治療的最實(shí)用方法仍然是治療 監(jiān)測 治療的反復(fù)嘗試 ( trial and error )。但對于藥物治療，這恰恰是開始?；谶@些信息，選擇合適的藥物。比如控制高血壓是高血壓治療的首要目標(biāo)，但是治療高血壓需要終生用藥，治療目標(biāo)不僅是嚴(yán)格控制血壓，更應(yīng)降低心腦血管疾病的死亡率。 ? 需要指出的是，在完全診斷不明的情況下盲目地對癥治療，有時會造成嚴(yán)重后果。如果病人的問題已解決，可停止治療。 ? 在新藥臨床研究中通過分析患者基因型，選擇能獲得良好療效并能避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的受試對象，減少新藥臨床研究的時間和費(fèi)用。 ? 循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)主要是指對臨床病人治療研究后的證據(jù)，根據(jù)證據(jù)的質(zhì)量與可靠程度，大體可分為 5級證據(jù)：①一級證據(jù)，按照特定病種的特定療法，收集 所有 質(zhì)量可靠的、隨機(jī)對照試驗后所做出的系統(tǒng)評價結(jié)果。臨床表現(xiàn)包括疾病的癥狀、體征、物理和生化檢查的改變、疾病的分類或分型等。 ? 藥物基因組學(xué)通過研究機(jī)體對藥物反應(yīng)的基因組學(xué)基礎(chǔ)，使我們對藥物的作用、作用機(jī)制