【正文】 用。 The results of Iressa Nonsmallcell lung cancer Trials Assessing Combination Treatment (INTACT) 1 and 2 INTACT1 INTACT2 Gefitinib 500 mg/d Gefitinib 250 mg/d Placebo Gefitinib 500 mg/d Gefitinib 250 mg/d Placebo Complete response (%) Partial response (%) Overall response rate (%) Median survival time (months) 1year survival (%) 43 41 45 37 41 42 Time to progression (months) Iressa在日本與中國的臨床試驗(yàn)結(jié)果 (27%) Iressa循證醫(yī)學(xué)原則 幾個(gè)重要性指標(biāo) : 19外顯子 : L858R (CTG→ CGG) 亮氨酸 → 精氨酸 , G719S 苷氨酸 → 絲氨酸 746759 缺失 (敏感性指標(biāo) ) 20外顯子 : T790M 蘇氨酸 → 蛋氨酸 (耐藥 ) Met 基因擴(kuò)增 Her家族成員 Tarceva and Iressa in treatment of NSCLC Oral ATPpetitive EGFR specific inhibitor developed by OSI, Roche, Genentech. Oral EGFR tyrosine kinase inhibitor developed by AstraZeneca C225研究現(xiàn)狀 通用名與商品名 : 西妥昔單抗，愛必妥， Cetuximab，Erbitux， IMCC225 廠商、上市時(shí)間及地點(diǎn)： ImClone Systems， Feb 12, 2022，美國 （ March 2, 2022 頭頸癌） 分類及結(jié)構(gòu)： 人 /鼠嵌合單克隆抗體， IgGl， 152kD （ EMD72022 ） 靶點(diǎn)及靶點(diǎn)檢測 ： EGFR, HER1/cErbB1，需要 主要作用機(jī)制 ： 抑制 EGFR，阻斷信號(hào)傳導(dǎo) 適應(yīng)證： 轉(zhuǎn)移性大腸癌及頭頸部腫瘤 療效： 與 CTP11合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率 %，腫瘤進(jìn)展延遲 。 抑制 GTP與微管蛋白結(jié)合，從而抑制微管聚合，使細(xì)胞停止于 M期。 1999年 As2O3正式通過了 SDA審批 。 BCRAbl的信號(hào)傳導(dǎo)及凋亡通路 STI571作用機(jī)制 競爭性抑制酶與 ATP的結(jié)合來抑制激酶活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底切斷了異常的酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到抗腫瘤的目的 。睪丸酮用于晚期乳癌 。周期非特異性藥。 Topotecan (TPT):頭頸癌、 NSCLC、結(jié)腸癌等 鬼臼毒素類 依托泊苷 etoposide,VP16 替尼泊苷 teniposide,VM26 機(jī)制 ：抑制 DNA拓?fù)涿?Ⅱ 應(yīng)用 ： VP16用睪丸癌及肺小細(xì)胞癌， VM26用于兒童白血病 OOOOC H3O O C H3O HOOH OOOHC H3O HSTopo II 抑制劑 影響蛋白質(zhì)合成藥物 ?影響微管蛋白的藥物： 秋水仙堿類、長春新堿類 （阻止微管蛋白聚合）； 紫杉醇 、 紫杉特爾 （阻止微管解聚藥）。 臨床應(yīng)用 主要用于非小細(xì)胞肺癌 乳腺癌、胰腺癌 主要影響 DNA大分子的藥物 1. 金屬鉑配合物（順鉑、卡鉑、奧沙利鉑） 2. 氮芥類 （ CTX） 3. 亞硝脲類（ BCNU、 CCNU） 4. 乙烯亞胺類 5. 三氮烯類 6. 其他 一、烷化劑 二、抗生素（ MMC、 BLM） 主要影響轉(zhuǎn)錄過程的藥物 放線菌素類：放線菌素 D（更生素素） 田納西鏈霉菌：光輝霉素 機(jī)理：嵌入 DNA雙鏈內(nèi)，抑制 DNA依賴性的 RNA聚合酶的活力。 3 對(duì) S期細(xì)胞的抑制作用明顯，為細(xì)胞周期特 異性藥物 藥動(dòng)學(xué) Ara C一般以靜脈滴注或分次靜脈注射給藥，一次 大量靜脈注射后，血中濃度于 15min內(nèi)就下降至微量。 如 DDP、烷化劑等。 濾紙支持培養(yǎng)更接近腫瘤血供系統(tǒng)。（ 34周） 1224h 三、 選擇單藥最適用藥方案 根據(jù)藥敏試驗(yàn)，組建方案，個(gè)體化化療。 對(duì)聯(lián)合化療的生化途徑可分為 3種： 序貫抑制： A B C 酶 1（ E1） 酶 2（ E2） 抑制劑 1（ I1） 抑制劑 2（ I2） 羥基脲 (核苷還原酶） AraC（ DNA多聚酶） MTX 5FU 同時(shí)抑制 即產(chǎn)生同一產(chǎn)物的 2條生化途徑同時(shí)被抑制。 腫瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)： 克隆形成能力測定法。 不易達(dá)到 MTD ※ 整體有效率不高 IRESSA IDEAL1 RR %(n=209) IDEAL2 RR %(n=216) TARCEVA phaseⅡ RR %(n=57) TARCEVA BR21 RR 9%(n=488) IRESSA ISEL RR %(非亞 ) (n=1350) RR %(亞 ) (n=342) 全組：無 Survival Benefit 僅 10％左右病人取得客觀反應(yīng) ※ 有效期不長 需持續(xù)不斷用藥，停藥復(fù)發(fā)進(jìn)展 Gleevec for CML通常有效期較長 for GIST,一般 10－ 14個(gè)月失效 腫瘤細(xì)胞基因突變 信號(hào)傳導(dǎo)旁路 → 不再受抑制 所有靶向藥物 緩解時(shí)間有限 ※ 抗藥性產(chǎn)生 基因突變 旁路增加 ※ 價(jià)格昂貴 臨床前及臨床開發(fā)研究成本高昂 IRESSA TARCEVA HERCEPTIN ERBITUX AVASTIN 每月費(fèi)用 2－ 10萬 抗腫瘤藥物作用機(jī)理 : 嘌呤合成 嘧啶合成 核苷酸 脫氧核苷酸 DNA RNA 蛋白質(zhì) 酶等 微管 6巰嘌呤 5FU 甲氨蝶呤 阿糖胞苷 博來霉素 烷化劑 ,順鉑 ,絲裂霉素 長春新堿 三尖杉酯堿 L門冬酰胺酶 放線菌素 D 柔紅霉素 ,依托泊 ,安吖啶 羥基脲 喜樹堿 抗癌藥物體內(nèi)代謝的特點(diǎn) 吸收情況不一 易吸收，如環(huán)磷酰胺、亞硝脲類 如 5FU（個(gè)體差異大） 不吸收（阿糖胞苷及門冬酰胺酶） 多數(shù)缺乏分布的特異性 排泄較快 抗癌藥物研究新趨勢 抗癌新藥研究的策略變化 目的性 方法學(xué)改進(jìn) 增加體外試驗(yàn)初篩的指標(biāo) 藥源方面 成果轉(zhuǎn)化 信息處理 研究方法改進(jìn) 體外 瘤細(xì)胞直接損害試驗(yàn) ：美藍(lán)法、細(xì)胞拒染法、 MTT、MTX、 SRB、熒光測定法、 ATP化學(xué)發(fā)光法、 51Cr釋放法等。 從作用機(jī)制上考慮聯(lián)合用藥 多靶點(diǎn)，協(xié)同；同靶點(diǎn)，常拮抗，但烷化劑例外。 各療程之間的間歇期要求足夠長，讓正常組織（骨髓等）恢復(fù)。 （ 方法較簡單、容易推廣、成功率高、實(shí)驗(yàn)周期短 (5天 )、模擬體內(nèi)微環(huán)境、具有內(nèi)參照、結(jié)果直觀、可靠等特點(diǎn) ） 研究內(nèi)容和技術(shù)路線 建立藥敏試驗(yàn)系統(tǒng) 腫瘤標(biāo)本 組織塊，培養(yǎng) 1天 圖像分析，讀取加藥前讀數(shù) 加藥培養(yǎng) 4天 圖像分析，讀取加藥后讀數(shù) 計(jì)算抑瘤率 IR(%)=(1C/A?D/B) ?100 A D C B 1 2 Ctr 優(yōu)點(diǎn) : 組織塊培養(yǎng)比單細(xì)胞培養(yǎng)更接近體內(nèi)環(huán)境。 切除部分的聯(lián)結(jié)效能增加。 X R R’ 巰嘌呤 SH H H 溶癌呤 SSO3Na H Na 硫唑嘌呤 H H 甘氨硫嘌呤 H H 6硫鳥嘌呤 SH NH2 H NNCH3SO2NS (C H 2 ) 4 C O N HC H 2C O O C 2 C H 5嘌呤核苷酸合成抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu) 一、 6巰嘌呤 次黃嘌呤 核苷酸 磷酸腺苷琥珀酸 黃嘌呤核苷酸 腺苷酸 鳥苷酸 6MP 硫代次黃嘌 呤核苷酸 硫鳥苷酸 ╳ 6TG RNA DNA合成 藥理 1 6MP轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼吸S嘌呤核苷酸，進(jìn)而抑制 磷酸腺苷琥珀酸合成酶，使其不能形成腺苷酸， 以致于干擾核酸的合成 2 形成硫代鳥苷酸攙入 DNA，阻止 DNA合成 3 阻止磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)變成磷酸核糖胺，從而 抑制 RNA合成 不良反應(yīng) 骨髓抑制 消化道反應(yīng) 高尿酸血癥 臨床應(yīng)用 主要用于治療急性白血病 大劑量對(duì)絨癌有較好的效果 可作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等 藥理作用 活化生成 FaraATP而攙入 DNA中，并抑制 DNA合成 抑制多聚酶、 DNA引物酶、 DNA連接酶，從而抑制增殖細(xì)胞，但其抑制非增殖細(xì)胞中的作用未明，可能是激活細(xì)胞凋亡 臨床應(yīng)用 慢性淋巴細(xì)胞性白血病；非霍奇金淋巴瘤； 頑固毛細(xì)胞白血??；皮膚 T細(xì)胞淋巴瘤；急性白血病 氟阿糖腺苷 (氟達(dá)拉賓 ) 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲 藥理作用 1 抑制核糖核苷酸還原成脫氧核糖核苷酸，包括 將胞苷酸、鳥苷酸、腺苷酸、胸苷酸還原成相 應(yīng)的脫氧核苷酸，最終阻止 DNA的合成 2 通過對(duì) 核酸還原酶 的抑制，對(duì) S期細(xì)胞有選擇性 殺傷作用，屬于周期特異性藥物 H2NCONHOH 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 藥動(dòng)學(xué) 口服易吸收，能進(jìn)入腦脊液中， 1h內(nèi)血中濃度 已達(dá)高峰， 6h后趨向消失，亦可靜脈注射 不良反應(yīng) 主要為骨髓抑制，停藥 2周后血象可恢復(fù)，消化道 反應(yīng)包括惡心、嘔吐、口腔炎等，久用對(duì)肝有損害