蛋白質(zhì)的折疊ppt課件-文庫(kù)吧在線文庫(kù)
【正文】 二級(jí)結(jié)構(gòu)可能作為一種遺傳密碼從而影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的假說(shuō)。 蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的理論模型 ? 框架模型（ Framework Model） 框架模型假設(shè)蛋白質(zhì)的局部構(gòu)象依賴(lài)于局部的氨基酸序列。球形中間體調(diào)整為致密的、無(wú)活性的類(lèi)似天然結(jié)構(gòu)的高度有序熔球態(tài)結(jié)構(gòu)。分子伴侶是指能夠結(jié)合和穩(wěn)定另外一種蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定構(gòu)象 , 并能通過(guò)有控制的結(jié)合和釋放 , 促進(jìn)新生多肽鏈的折疊、多聚體的裝配或降解及細(xì)胞器蛋白的跨膜運(yùn)輸?shù)囊活?lèi)蛋白質(zhì)。 如果說(shuō)“ 三聯(lián)密碼 ”已被破譯而實(shí)際上已成為明碼，那么破譯“第二遺傳密碼”正是“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)”從理論上最直接地去解決蛋白質(zhì)的折疊問(wèn)題，這是蛋白質(zhì)研究最后幾個(gè)尚未揭示的奧秘之一。折疊機(jī)制的闡明對(duì)包涵體的 復(fù) 性會(huì)有重要幫助。依靠現(xiàn)有手段（ Xray晶體衍射、 NMR及 電鏡 ）測(cè)定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)需要較長(zhǎng)的時(shí)間，因此結(jié)構(gòu)解析的步伐已落后于發(fā)現(xiàn)新蛋白的步伐。一級(jí)結(jié)構(gòu)完全相同的蛋白質(zhì)為什么會(huì)有不同的空間結(jié)構(gòu)，這與 Anfinsen原理是否矛盾？顯然這里有蛋白質(zhì)的能量和穩(wěn)定性問(wèn)題。 新生肽的折疊問(wèn)題或蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題不僅具有重大的科學(xué)意義，除了上面提到的在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用價(jià)值外，在生物工程上具有極大的應(yīng)用價(jià)值。 蛋白質(zhì)的自發(fā)折疊令人驚奇，多肽鏈能夠采取的構(gòu)象是一個(gè)天文數(shù)字，如此大的數(shù)字以至于任何蛋白質(zhì)都不可能在一個(gè)可行的時(shí)間范圍內(nèi)嘗試所有的構(gòu)象。目前認(rèn)為，體內(nèi)折疊是在一個(gè)擁擠的大分子環(huán)境中完成的，存在著正確方向與錯(cuò)誤方向之間的競(jìng)爭(zhēng)，而分子伴侶在蛋白折疊的過(guò)程中對(duì)于確保折疊沿著正確的方向進(jìn)行起到了重要的保駕護(hù)航的作用。 ? 蛋白質(zhì)的體外折疊研究主要集中在一些小的行為良好的蛋白分子上。就在 2022年，世界上近二十家主要的實(shí)驗(yàn)室就蛋白折疊動(dòng)力學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)條件，數(shù)據(jù)處理流程以及報(bào)告的撰寫(xiě)等提出了標(biāo)準(zhǔn)化的倡議，結(jié)束了以往各自為是的局面。他的答案是：對(duì)于一些小的蛋白（ 1015 kDa，約為大蛋白一個(gè)結(jié)構(gòu)域的大小），體內(nèi)折疊與體外折疊的行為方式確實(shí)是一致的。在不同實(shí)驗(yàn)條件下，折疊與去折疊過(guò)程中自由能變化的概貌如圖所示。在這種情況下，即使不存在變性劑，被還原的蛋白質(zhì)也是去折疊的，而且蛋白折疊和二硫鍵形成相耦聯(lián)。 大蛋白質(zhì)的折疊 大蛋白質(zhì)分子是由多結(jié)構(gòu)域、多亞基或二者聯(lián)合組成。 。 在多結(jié)構(gòu)域和多亞基蛋白質(zhì)的整個(gè)折疊過(guò)程中，隨著限速步驟之前結(jié)構(gòu)域和亞基的預(yù)先折疊，配體能夠影響多結(jié)構(gòu)域和多亞基蛋白質(zhì)的再折疊速度。 在捕捉到二硫鍵的同時(shí)，也可以有效地捕捉到指導(dǎo)二硫鍵形成的構(gòu)象信息。 （ B）和（ C）呈現(xiàn)兩態(tài)折疊，觀察不到中間體，因?yàn)?，中間體的自由能高于或接近于天然態(tài) N。 兩態(tài)折疊與多態(tài)折疊 ? 有些蛋白，特別是一些較小的蛋白，可能采用兩態(tài)折疊過(guò)程，即蛋白直接由其變性狀態(tài)，經(jīng)過(guò)過(guò)渡態(tài)而到達(dá)其天然構(gòu)象，中間沒(méi)有可觀測(cè)的中間體生成。過(guò)去的時(shí)間觀測(cè)尺度在毫秒以上的量級(jí)，現(xiàn)在由于納秒激光裝置的應(yīng)用，動(dòng)力學(xué)觀測(cè)的時(shí)間精度已經(jīng)遠(yuǎn)小于毫秒，達(dá)到了微秒乃至納秒的量級(jí)。蛋白質(zhì)變性是在變性劑的作用下，蛋白質(zhì)從具有生物功能的天然構(gòu)象狀態(tài)，到一條伸展的多肽鏈的過(guò)程。 多肽鏈在細(xì)胞內(nèi)的核糖體上合成之后，由最初的未折疊狀態(tài)（ U），經(jīng)過(guò)一些可能的中間狀態(tài) I，最后到達(dá)具備特定功能的天然的有序狀態(tài)（ N）。 ? 在活體細(xì)胞內(nèi)，蛋白質(zhì)是在核糖體上合成的。 Conformational transition: from alphahelix rich to betasheet rich Protein and peptide deposit arose from misfolding AD MD 蛋白質(zhì)折疊的機(jī)制 蛋白質(zhì)折疊的機(jī)制 蛋白質(zhì)在去折疊和再折疊之間有一個(gè)平衡點(diǎn)。由于分子伴侶在蛋白質(zhì)折疊中有著至關(guān)重要的作用，分子伴侶本身的突變顯然會(huì)引起蛋白質(zhì)折疊異常而引起折疊病?，F(xiàn)在則發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)分子的氨基酸序列沒(méi)有改變，只是其結(jié)構(gòu)或者說(shuō)構(gòu)象有所改變也能引起疾病，那就是所謂“構(gòu)象病”，或稱(chēng)“折疊病”。s)， 瘋牛病 (Mad Cow, BSE)，可傳播性海綿狀腦病 (CJD)，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥 (ALS)，還有帕金森氏癥 (Parkinson39。目前蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)存有大約 20萬(wàn)個(gè)蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)，但是測(cè)定了空間結(jié)構(gòu)的蛋白大約只有 ，這中間有許多是很相似的同源蛋白，而真正不同的蛋白只有 1000多個(gè)。 意義和前景 蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的闡明將揭示生命體內(nèi)的第二套遺傳密碼 ，這是它的理論意義。晶核的形成是折疊起始階段限速步驟。在形成任何二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)之前首先發(fā)生很快的非特異性的疏水塌縮。牛胰 RNase含有 124個(gè)氨基酸殘基 ,由 8個(gè)巰基配對(duì)組成 4對(duì)二硫鍵。而且由于特殊的環(huán)境因素，體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊遠(yuǎn)非如此。 ? 目前的 NMR技術(shù)已經(jīng)能夠在秒到皮秒的時(shí)間域上觀察蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)過(guò)程，其中包括主鏈和側(cè)鏈的運(yùn)動(dòng)，以及在各種不同的溫度和壓力下蛋白質(zhì)的折疊和去折疊過(guò)程。但與可溶性蛋白相比，其伸入膜內(nèi)的氨基酸側(cè)鏈的運(yùn)動(dòng)受到很大限制。任何一種交聯(lián)作用均可降低去折疊多肽鏈構(gòu)象上的柔性，并可降低它的自由能。
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