仿制藥雜質(zhì)檢查方法建立研究方案與評價(jià)(存儲版)
【正文】 － 主成分自身對照法 ：較少采用校正因子計(jì)算（雜質(zhì)無法進(jìn)行歸屬或雜質(zhì)對照品無法得到，校正因子無法計(jì)算） ? －常見的是對未知雜質(zhì)，不加校正因子的主成分自身對照或面積歸一化法（無法準(zhǔn)確定量，無法有效檢測雜質(zhì)） ? TLC法 ? －設(shè)備和操作簡便，一些特定雜質(zhì)的檢查 ? －靈敏度較差、定量不夠精確，分離度欠佳，有時(shí)無法滿足需要 ? －僅限于限度檢查（半定量），結(jié)合不同原理的檢視技術(shù)能使各雜質(zhì)斑點(diǎn)均可顯示，彌補(bǔ) HPLC的不足。 －－較容易忽略 ? 溶液的穩(wěn)定性考察 －－一般在常溫、常光情況下進(jìn)行，對同一份樣品溶液進(jìn)行長時(shí)間的測定，以雜質(zhì)量的變化進(jìn)行考察 －－光或溫度引起應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中說明避光或試驗(yàn)溫度 ? 系統(tǒng)適用性 －－理論板數(shù)、柱拖尾因子、難分離物質(zhì)對的分離、對照溶液重復(fù)進(jìn)樣的偏差 －－否則，應(yīng)對色譜系統(tǒng)作必要的調(diào)整或更換色譜柱 三、雜質(zhì)檢查方法驗(yàn)證的要求 34 四、雜質(zhì)檢查方法和方法驗(yàn)證常見問題分析 簡單套用被仿制藥的檢查方法，未建立針對性的方法 ? 例：鹽酸偽麻黃堿，分別采用人工合成與植物提取工藝，有機(jī)溶劑殘留量、有關(guān)物質(zhì)均不同 方法學(xué)驗(yàn)證不充分 ? －強(qiáng)制降解條件過于劇烈，無法判斷主峰與降解產(chǎn)物的分離情況 ? －樣品經(jīng)降解、氧化破壞后主藥被完全破壞，無法說明其降解物與主峰的分離情況 ? －調(diào)整降解條件的劇烈程度 檢查方法對雜質(zhì)的控制不全面，尤其是對毒性雜質(zhì) 35 四、雜質(zhì)檢查方法和方法驗(yàn)證常見問題分析 建議的質(zhì)量保證策略 ?過程控制：控制合成原料的純度 ?終產(chǎn)品控制：檢查終產(chǎn)品殘留的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體 方法靈敏度不夠 eg:有關(guān)物質(zhì)檢查法的定量限未 ，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定雜質(zhì)限度不得過 ％，折算為 ，表明此方法不能有效檢測產(chǎn)品的雜質(zhì)，需重新建立有效的雜質(zhì)檢測方法 36 四、雜質(zhì)檢查方法和方法驗(yàn)證常見問題分析 方法缺乏互補(bǔ)性 eg：（ 1）合成重要中間體在選定的檢測波長處物吸收，建立的有關(guān)物質(zhì)檢測方法無法檢測該物質(zhì) （ 2）建立該中間體適宜的檢測方法 積分時(shí)間不充分，不能有效檢測雜質(zhì) －－氧化破壞試驗(yàn)中，主峰保留時(shí)間的 3倍處，仍有降解峰出現(xiàn)，色譜圖記錄至 2倍，不能有效檢測出有關(guān)物質(zhì) 檢測波長缺乏針對性 －－ 220nm附近的吸收強(qiáng)度遠(yuǎn)高于 278nm波長處 －－提供檢測波長選擇的依據(jù) 37 四、雜質(zhì)檢查方法和方法驗(yàn)證常見問題分析 供試液制備處理欠妥 eg：（ 1）有關(guān)物質(zhì)檢查中供試驗(yàn)制備經(jīng)過了堿化、萃取等復(fù)雜的過程，是否會(huì)引起產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)的變化而影響了檢出的結(jié)果 （ 2）供試液的制備經(jīng)過了固相萃取過程，測定結(jié)果可能難以如實(shí)反映產(chǎn)品中的雜質(zhì)情況 38 五、幾個(gè)問題的討論 復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究 －如何進(jìn)行研究？ －主藥的穩(wěn)定性 ? 將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進(jìn)的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（尤其已知雜質(zhì)）作為雜質(zhì)研究檢測的重要內(nèi)容，無法兼顧其它雜質(zhì)時(shí)，首先保證此類雜質(zhì)的監(jiān)控 ?制藥之間的相互作用，應(yīng)作為復(fù)方制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn) 39 五、幾個(gè)問題的討論 ? 雜質(zhì)檢測方法的建立 －－參考各原料藥的雜質(zhì)研究，并盡量采用雜質(zhì)對照品法 －－參照單方制劑雜質(zhì)研究，難以實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的檢測時(shí)，綜合質(zhì)量研究的其他項(xiàng)目總體把握雜質(zhì)的控制 ?進(jìn)行其中一個(gè)成分的雜質(zhì)檢查 ?總雜質(zhì)按其中一個(gè)成分的峰面積進(jìn)行自身對照法測定 ?總雜質(zhì)按照兩個(gè)成分的平均峰面積進(jìn)行自身對照法測定 ?按照出峰時(shí)間段對兩個(gè)成分的雜質(zhì)分別進(jìn)行自身對照法測定 ?關(guān)鍵是對雜質(zhì)的歸屬和確證 40 五、幾個(gè)問題的討論 多手性中心的手性雜質(zhì)檢查 －方法建立較為困難 －結(jié)合中間過程控制雜質(zhì)（質(zhì)量研究源于設(shè)計(jì)） －計(jì)算方法 ?用響應(yīng)的異構(gòu)體的對照品的
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