北醫(yī)藥物治療學-移植免疫與腎移植(存儲版)
【正文】 （ hyperacute rejection, HAR） 防治： ? 移植前常規(guī)交叉配型可有效預防超急性排斥反應的發(fā)生 ? 超急性排斥反應無有效的治療方法，確診后應盡早 切除移植腎 加速性排斥反應 （ accelerated acute rejection） ? 以 體液性免疫反應為主 的排斥反應 ? 一般在 術后 3~5天內發(fā)生 ? 與超急性排斥反應作用方式相似 ? 速度遠比超急性排斥反應的結合慢 ? 現有治療方法僅能使不到一半的加速性排斥反應逆轉 加速性排斥反應 （ accelerated acute rejection） 發(fā)病機制： ? 低濃度預存抗體 ? 相同抗原再次刺激引起的再次免疫應答（回憶應答） ? 新抗原誘導抗體迅速產生 急性排斥反應 (acute rejection, AR) ? 是各類排斥反應中最常見的一種 ? 是細胞免疫和體液免疫共同介導的排斥反應 ? 常發(fā)生在移植后 1周至 3個月內 ? 發(fā)生率 25%~50% ? 90%以上可被逆轉 急性排斥反應 (acute rejection, AR) 分型 急性體液排斥反應：約 5%~10% acute humoral rejection, AHR 針對血管內皮細胞抗原（ HLA抗原）的 IgG抗體激活補體引起，可能也有淋巴細胞參與 急性細胞排斥反應：約 90% acute cellular rejection, ACR T細胞介導的免疫反應 是 ACR的基礎 慢性排斥 (chronic rejection, CR) ? 免疫因素介導 的移植腎功能緩慢減退 ? 手術 3~6月之后 ? 腎功能進行性下降 ? 慢性移植腎腎病 (Chronic Allograft Nephropathy, CAN) ? 一般 認為慢性排斥反應是急性排斥細胞壞死的延續(xù)和結果 排斥反應的防治措施 ? 正確合理配型，選擇理想供者 ? 合理使用免疫抑制劑 ? 誘導同種免疫的低應答性 藥物治療核心 預防 治療 免疫抑制 排斥反應 常用免疫抑制劑 免疫抑制藥物治療 ? 糖皮質激素 ? 抗代謝類藥物 ? 鈣調磷酸酶抑制劑 ? 哺乳類雷帕霉素靶分子抑制劑 ? 抗淋巴細胞抗體制劑 ? 其它 糖皮質激素 ? 糖皮質激素具有廣泛的、非特異性免疫抑制作用 ? 可從多方面抑制免疫反應 ? 抑制 巨噬細胞 對抗原的吞噬和處理 ? 溶解淋巴細胞，導致 T淋巴細胞 和 B淋巴細胞及它們產生的淋巴因子減少，其中輔助性 T細胞的減少更為顯著 ? 還可阻礙一種或多種 補體 成分附著于細胞表面 糖皮質激素的用法 ? 一線免疫抑制藥物 ? 大劑量沖擊治療 3~5天，靜注或口服 甲潑尼龍 靜注 1000mg， QD ? 周期性治療 長期口服， 潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍 30mg 5mg, QD 糖皮質激素的不良反應 ? 庫欣樣面容和體態(tài) Cushing’s syndrome ? 易于感染 ? 骨損害：骨質疏松，骨骼無菌性壞死 ? 其他 目前所應用的糖皮質激素方案可將副作用大限度降低，但是不能完全避免 抗代謝類藥物 ? 一線免疫抑制藥物 ? 抑制核苷酸的生物合成而使 T細胞和 B細胞增殖受到抑制 ? 主要藥物： 硫唑嘌呤 嗎替麥考酚酯 咪唑立賓 ? 依木蘭 硫唑嘌呤 azathioprine, Aza NNHSNNNO 2CH 3NN?6巰基嘌呤的甲硝咪唑取代物 ?廣譜的骨髓細胞抑制劑，抑制骨髓干細胞的增殖，是強有力的 早期 免疫反應抑制劑 硫唑嘌呤 azathioprine, Aza ? 預防 移植排斥反應 ? 初始劑量 5mg/kg 分兩次口服 維持劑量 ? 血管炎、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、重癥肌無力、急性白血病細胞毒的維持治療 硫唑嘌呤 的不良反應 ? 骨髓抑制 ： 5%的病人由于骨髓抑制需要減少劑量或撤藥 ? 肝臟毒性 ：轉氨酶升高或膽汁淤積性黃疸 ? 消化系統(tǒng)癥狀 ： 惡心、嘔吐 ? 過敏現象： 發(fā)熱、僵直、皮疹和間質性的腎炎較常見（ 2%病人） ? 長期治療增加了腫瘤的危險性（特別是淋巴瘤） 硫唑嘌呤的安全性 不要求進行血藥濃度監(jiān)測，根據耐受性調整劑量 減量或停藥： ? 明顯的血小板減少或白細胞減少時 明顯的肝功能障礙時 避免使用： ? 曾患有肝臟疾病的患者 原來有慢性肝病的患者，及時停藥，損害仍可呈進行性發(fā)展趨勢 硫唑嘌呤的安全性 硫唑嘌呤 黃嘌呤氧化酶 尿酸 別嘌醇 巰基嘌呤甲基轉移酶 TPMT 巰基鳥嘌呤磷酸鹽 TGNs 基因多態(tài)性 硫唑嘌呤的安全性 ? 避免與別嘌醇合用 非用不可時，硫唑嘌呤減量，并增加血常規(guī)監(jiān)測次數 ? 少數病人為硫唑嘌呤純合子 慢代謝者 （通過硫嘌呤甲基轉移酶），骨髓抑制的危險性特別大 ? 常規(guī)監(jiān)測全血計數 嗎替麥考酚酯 Mycophenolate Mofetil, MMF ? 霉酚酸酯，驍悉 (Cellcept) ? 一線免疫抑制劑 ? 體內迅速水解成 麥考酚酸 (MPA)發(fā)揮作用 O NOOOO HC H3C H3H3COO嗎替麥考酚酯 ? 高度選擇性抑制淋巴細胞的生成及增殖 ? 抑制 B淋巴細胞形成抗體 ? 高效降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌細胞增殖 ? 可預防及治療血管性排斥反應和減少慢性排斥反應的發(fā)生 嗎替麥考酚酯 經典合成途徑 經典合成途徑 淋巴細胞 中性粒細胞 補救途徑 MPA能可逆性地、非競爭性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH),從而抑制 T和 B
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