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心血管疾病藥效學(xué)研究(存儲版)

2025-06-27 01:45上一頁面

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【正文】 管,自主呼吸。對照組用等容量生理鹽水。③必需注意各試劑的配制和保存方法,以免影響結(jié)果。 心律失常的治療首先是確定病因,明確心律失常的發(fā)病因素及其相互關(guān)系,在治療病因的同時根據(jù)需要治療心律失常。 過速型心律失常模型。能使鈣通道開放,促進(jìn)細(xì)胞去極化,加速起搏點的自柞性,形成多源性異位節(jié)律,縮短不應(yīng)期??s短動作電位及不應(yīng)期,使心肌不同部位興奮的擴(kuò)散不一致,導(dǎo)致折返形成。豚鼠心臟地對心血管藥物的感受與人相似,兔耳靜注給藥方便,適宜在不麻酢條件實驗,貓對作用于心臟的藥物感受性較好,體格健壯,適宜作開胸手術(shù),固定電極等試驗,大鼠易得.但對強(qiáng)心甘不敏感。 (二 )其他試驗 1 離體豚鼠右心室乳頭肌實驗 離體豚鼠右室乳頭肌標(biāo)本固定在改良臺氏液灌流槽中,給與基本節(jié)律電刺激,穩(wěn)定 12h后,對竇房組織進(jìn)行微電極探查,找出竇房結(jié)搏起細(xì)胞,并使動作電位穩(wěn)定,開始實驗測定及記錄。心動過速、撲動或纖顫可連續(xù)實驗 2— 4h。 2.方法 大鼠戊巴比妥鈉 50mg/ kg皮下注射麻醉,用動物人工呼吸機(jī)作人工呼吸,通氣量為 250ml/ min,于左前胸 4— 5肋間開胸,輕壓胸廓擠出心臟,于肺動脈圓錐左緣,左心耳下沿用無損傷縫合針 2或 0號滌綸線縫于冠脈左前降支下,把心臟放回胸腔,靜脈注射生理鹽水或受試藥物后 5min,將自徑為 3mm長 5mm的橡膠管與冠狀動脈左前降支結(jié)扎,造成心肌缺血。 (四 )烏頭堿誘發(fā)的心律失常 1.原理 烏頭堿引起心律失常的作用機(jī)制復(fù)雜,它直接興奮心肌使心率加快;中毒量的烏頭堿可使支配心臟的自主神經(jīng)功能紊亂。做肌靜脈插管,一側(cè)與恒速輸液泵相連,準(zhǔn)備恒速注射毒毛旋花苷 G每分鐘1ug/ 100g(體重 ),另側(cè)給治療藥物或等容量的生理鹽水,靜脈注射 3min后,開恒速泵,每分鐘或必要時 (心電圖變化明顯或心臟將要停跳前 )記錄心電圖至心跳停止。分別靜脈注陽性藥 (奎尼丁 5mg/ kg)和受試藥 5min后立即快速 (3s注完 )靜脈注射氯化鋇 lmg/kg.并紀(jì)錄 ECG。毒毛旋花苷 G對心臟的毒性表現(xiàn)為室性早搏 (VP)、室性心動過速 (VT)、心室顫動 (VF)、心肌停搏 (CA)。經(jīng) 2— 30min后小鼠麻醉躺下,呼吸漸抑制。再灌注期間尤其是再灌注即刻至 3min內(nèi)出現(xiàn)病理性 Q波,室性早搏和心動過速。如果受試藥為中藥提純物,水溶的可用靜注或具他注射方法,如系中藥粗制劑,一定要灌胃或注入十二指腸內(nèi),口服或灌胃通常在形成心律失常前 1h或更長時間給藥,腹腔注射或十二指腸注入應(yīng)在 10~ 15min前,皮下、肌內(nèi)注射通常在 2030min前給藥。 (5)當(dāng)心律失常持續(xù)叫間較短,無法進(jìn)行實驗治療時,采取先行給藥物,再造成心 律失常,在同樣條件下,比較對照組與給藥組形成心律失常的時間、程度、持續(xù)時間或誘發(fā)心律失常所用化學(xué)物質(zhì)的劑量等,這可視為預(yù)防給藥的保護(hù)作用。③ Ⅱ 、 Ⅲ 度房室傳導(dǎo)阻滯。鈣增加能降低蒲氏纖維的興奮性顯著增加普通心肌的去極化,導(dǎo)致局部傳導(dǎo)阻滯,并增加沖動擴(kuò)散的不齊??赡芘c自主神經(jīng)及具遞質(zhì)釋放、或腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺索,以及對心臟的直接作用有關(guān)。受試中藥的其他相關(guān)藥效作用如補(bǔ)益、理氣等,可根據(jù)受試物的情況而增加。心臟的功能、血供、神經(jīng)調(diào)節(jié)等任 — 項異常均部分或完全引起心律失常,如各種器質(zhì)性心臟病、全身性疾病 (感染、缺氧、中毒、電解質(zhì)紊亂、藥物作用 )、某些系統(tǒng)疾病 (甲亢、顱內(nèi)出血等 )、麻醉、胸腔手術(shù)、自主神經(jīng)功能失調(diào)等。用無創(chuàng)傷動脈夾閉要完全。至松夾 2h,取動物心、肝、腎準(zhǔn)確稱量 1g,測定 GSH活力,按 DTMB直接法測定。 (五 )腸系膜上動脈夾閉性 (sMAO)休克模型 1 原理 休克的發(fā)生可能與腸道缺血再灌注時自由基及其他多種毒物質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。 (四 )創(chuàng)傷性休克模型 1.原理 以 — 定重力自一定高度自由落下,造成股骨粉碎性骨折,用止血帶造成動物體缺血再灌注損傷;反復(fù)錘擊動物肌肉等均引起創(chuàng)傷性休克。待 MAP下降至 9. 3kPa或原血壓 (1013kPa)的 70%以下者視為休克。做氣管插管,接人工呼吸機(jī)。 4.注意點 (1)實驗用大腸桿菌內(nèi)毒素可由干燥大腸艾希菌制備,經(jīng)毒力測定后封裝在安缽內(nèi),保存?zhèn)溆谩? 3.造模成功指標(biāo)和藥物療效觀察 放血使血壓降至 5. 3kPa(40mmHg),此時為失血代償期,此時給予治療厥脫證新藥,同時輸血液,血壓可回升,動物可存活。 4.其他 還有重要臟器血流量如腦、腎及冠狀動脈血流量的測定、自由基測定及各種酶的測定、電鏡微觀結(jié)構(gòu)觀察等對闡明厥脫證藥物的機(jī)制是必需的。陰脫證與感染休克脫水癥狀相似,可用腸道致病菌感染動物,造成嚴(yán)重泄瀉,脫水;亦可用內(nèi)毒素或膿毒病灶引發(fā)休克,燒 (燙 )傷性休克動物亦可作為陰脫型模型。 (6)腸系膜上動脈夾閉性休克模型:夾閉腸系膜上動脈,引起腸道缺血,當(dāng)一段時間后,恢復(fù)血液供應(yīng),此時即引起休克??蛇x犬、貓進(jìn)行試驗,大鼠及兔較差。厥脫證分為寒厥證、熱厥證、陰脫證,陽脫證、氣血兩脫和陰陽俱脫證等。用紙板隔為小格,每格放入小鼠一只,干燥器內(nèi)放入一定量的鈉灰或氫氧化鈉氯化鈣等量,用以吸收水分和二氧化碳。 方法:大鼠或家兔隨機(jī)分組,給藥或?qū)φ找汉?,分別測定心肌耗氧量或結(jié)扎冠狀動脈形成心肌缺血。 (1)心肌耗氧量直接測定法:經(jīng)冠狀靜脈竇和頸總動脈插管,抽取冠狀靜脈和頸總動脈血,以血氧測定儀或血氣分析儀直接測定血氧含量算心肌耗氧量。④其他,小鼠常壓或減壓缺氧實驗,方法簡單,應(yīng)用廣,反映整體 (特別是腦組織 )的耐缺氧能力,但特異性差,不能反映心肌的耐缺氧力,易受鎮(zhèn)靜、催眠或刺激性藥物的影響,出現(xiàn)假陽性。 ②心肌耗氧指數(shù),根據(jù)左心室需氧量決定于心率及收縮壓的原理,間接推算心肌耗氧量的變化。②心肌氧張力測定,極譜儀的鉑電極插入丌胸犬的心肌,連續(xù)紀(jì)錄心肌氧張力的變化。為排除這種影響,可先心臟纖顫,然后觀察約物對冠脈流量的影響。心臟表面放置鉑電極,連接電刺激,用于心臟起搏。實驗結(jié)束時取出心,剔除表面的脂肪、血管與心瓣膜,將左窒壁切割成每份重 1~ 2g的組織塊,每塊分成內(nèi)膜下、中間與外膜下心肌層。 方法:取體重 24g的健康小鼠分組,給藥或?qū)φ账幒蟾粢欢〞r間,根據(jù)待試藥物的藥代動力學(xué)過程確定,從尾靜脈注射 RbCl生理鹽水溶液o. 1ml(4000— 10000脈沖/ min), 5s注入,注射后 30s,立即處死動物,取心臟,用生理鹽水沖洗 4次,每次 l0ml。給藥后不同時間,分別紀(jì)錄各值,反流量推算單位壓力差下冠脈惻支血管流量 (CVC)=反流量/動脈舒張壓,以此反映側(cè)支血流阻力變化。放相應(yīng)直徑電磁流量計探頭.測量心輸出量。多年來,國內(nèi)外對擴(kuò)張冠狀動脈的藥物進(jìn)行廣泛、系統(tǒng)、深入的研究:,雖然能增加冠脈血流量的藥物很多,但不一定都有防治心肌缺血的作用。頸外靜脈插管至冠狀靜脈竇,動脈插管,以血氧測定儀或血氣分析儀分別測定冠狀靜脈血氧含量及動脈血氧含量,計算心肌耗氧量。但設(shè)備及技術(shù)要求較高,如血流動力學(xué)的測 定需要帶熱敏電阻的 SwanGmlg四腔導(dǎo)管等。 3.麥角新堿誘發(fā)心肌缺血模型 (1)原理:動物左冠狀動脈干注入麥角新堿,可誘發(fā)明顯的冠狀動脈痙攣 和血流動力學(xué)改變:平均動脈壓、冠脈壓和肺動脈壓及外周阻力增加,心排出量下降,乙電圖 STT抬高, 60%發(fā)生室性心律失常,左冠狀動脈造影顯示狹窄率達(dá) 50% — 75%,動脈血氧下 降,血小板聚集和血拴烷增加,前列腺環(huán)素下降,顯示急性心肌缺血缺氧全身高凝狀態(tài) 的病理生理改變:、病理學(xué)證實,心肌有缺血壞死性改變及冠脈血栓形成。 2,異丙腎上腺素誘發(fā)心肌缺血模型 (1)原理:異丙腎上腺素為受體興奮劑.通過加快心率增加心肌收縮力等環(huán)節(jié),增加心肌耗氧量,造成心臟負(fù)荷過重,心肌微循環(huán)障礙,連續(xù)應(yīng)用可形成心肌損傷,可用心電圖和病理方法觀測病變程度。 (2)方法: 大鼠缺血模型:取體重 200g健康大鼠,腹腔注射烏拉坦麻醉,仰臥固定,將電極插入四肢及胸前心尖搏動處皮下,調(diào)節(jié)心電圖靈敏度 1mV=15mm,紙速為50mm/s,可璉接心電示波器連續(xù)觀察心電變化,記錄胸前導(dǎo)聯(lián)或?qū)?lián)心電圖。②節(jié)約藥物,適用于分離或合成得到的極少藥物進(jìn)行實驗。也可在缺氧后再供氧,形成冉供氧損傷,開觀察藥物對供氧損傷的影響。 2.方法 取出生 2— 3曰乳鼠,開胸、取心室,放人盛有 Eagle培養(yǎng)皿中,反復(fù)沖洗3次,三角燒瓶中用眼科剪將心室組織剪成碎塊,加入 0. 06%胰蛋白酶溶液。②缺血期,以 00號線于左心耳部下力進(jìn)針,從肺動脈圓錐旁穿出,結(jié)扎冠狀動脈 10min。心肌缺血再灌注損傷模型既可用于整體動物,又能用于離體心臟和體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞。 3 測定指標(biāo) (1)心電圖 ST段及 Q波標(biāo)測:記錄標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)心電圖及胸前導(dǎo)聯(lián)心電圖,測 ∑— ST、病理性 Q波、嚴(yán)重心律失常等指標(biāo)。電極不可對心臟壓力過大,心臟表面的溫度及濕度應(yīng)穩(wěn)定,不可干燥。為避免具他肌肉組織釋放的酶干擾,測同工酶?;蛑苯訉⒚總€電極固定于心外膜表面,或用一個燈芯電極按順序點測標(biāo)測點。 (3)冠狀動脈氣囊壓迫法:壓迫環(huán)由有機(jī)玻璃外套和可膨脹的乳膠小囊構(gòu)成,外套長 5mm側(cè)面 lmm的縫隙,血管由此進(jìn)入肺內(nèi),小囊長 3— 4mm,一端密閉,一端與塑料管相連,充滿蒸餾水或生理鹽水,經(jīng)塑料管注水 30— 40ul使小囊膨脹以壓迫套內(nèi)的血管,當(dāng)壓力去除時,小囊恢復(fù)原狀,冠狀動脈重新通暢,適用于急性和慢性心肌缺血或再灌實驗。方法除前面介紹的心肌耗氧量測定外,可同時選用小鼠常壓、低壓耐缺氧等實驗和指標(biāo)。以三磷酸腺稈、花生四烯酸 (AA)、膠原、凝血酶等作為繡導(dǎo)劑,應(yīng)用比濁法或其他方法測定。 (二 )對心臟血流動力學(xué)及心肌耗氧量影響試驗 1.實驗動物與觀測指標(biāo) (1)犬心功能及血流動力學(xué)實驗:觀察指標(biāo)應(yīng)包括心電圖、心率。③放射自顯影法觀察缺血區(qū)。②病理切片顯微鏡檢查,鏡下觀測心肌病變程度和范圍。 (2)藥物誘發(fā)心肌缺血模型:通過藥物誘發(fā)冠脈痙攣法,如垂體后葉素、麥角新堿,以及通過增加心肌耗氧法,如異丙腎亡腺素等?;局畏樾酝?,活血化瘀,芳香溫通及扶正固本。本虛以臟氣虧虛為主.可兼陰虛;標(biāo)實以血瘀痰阻多見,可兼氣滯、寒凝。 (一 )對心肌缺血心肌梗死的防治作用試驗 1.常用動物模型 (1)冠狀動脈阻斷或縮窄形成心肌缺血和心肌梗死模型:通過阻斷或縮窄冠狀動脈方法,如結(jié)扎、電刺激、氣囊法,血管內(nèi)異物法及注入凝血酶或ADP法等。染色或 TIC染色或雙重染色 )觀察心肌梗死面積的改變。②核示蹤法,利用放射核鉈依靠鈉泵進(jìn)行轉(zhuǎn)運而不能進(jìn)入缺血或壞死細(xì)胞的特點,通過閃爍照相來觀察心肌缺血部位及范圍。應(yīng)作為新藥主要藥效學(xué)的首選試驗。實驗動物用兔或大鼠。 4.氧代謝試驗 增加心肌的供氧和提高心肌的耐缺氧能力,改善心肌能量代謝是藥物治療缺血心臟病的重要作用。 (2)冠狀動脈血栓形成法:將弧型針狀電極 (刺激電極 )置于分離的冠狀動脈下,另一電極 (參考電極 )距刺激電極 o. 6mm處置于心外膜下,兩電極分別連接電刺激儀的隔離器正負(fù)極,以 2. lmA直流電刺激冠狀動脈30min左右,冠狀動脈內(nèi)血栓形成,阻斷冠狀動脈血流,誘發(fā)心肌缺血。 3.藥物療效判斷 (1)心外膜電圖標(biāo)測:心外膜標(biāo)測點的定位應(yīng)包括缺血中心區(qū)、邊緣區(qū)和非缺血區(qū),標(biāo)測方法:將心電極固定于具有一定彈性的無刺激性材料作成的片子上,該片四角縫于心外膜,如多點固定式心外膜電極。 (3)生化指標(biāo):阻斷冠狀動脈前后定時抽取血液,測量血中乳酸脫氫酶的變化,分析心肌損傷情況。心外膜電極放置的位置,或反復(fù)測定的位置應(yīng)準(zhǔn)確固定,不應(yīng)移位。剪開心包膜,暴露心臟,冠狀動脈左前降根部穿線以備結(jié)扎,記錄標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)心電圖,穩(wěn)定 10min,結(jié)扎冠狀動脈左前降支,關(guān)閉胸腔,用針筒或橡皮吸引吸出動物喉部分泌物,使動物恢復(fù)呼吸。 (三 )心肌缺血再灌注損傷模型 1.原理 心肌經(jīng)一定時間缺血 (缺氧 )后,突然恢復(fù)血 (氧 )供,形成更嚴(yán)重?fù)p傷,即“心肌缺血再灌注損傷”,其形成原因可能是心肌恢復(fù)血流時,加速細(xì)胞膜內(nèi)外的鈉鈣交換,大量鈣離子進(jìn)人細(xì)胞內(nèi),形成“鈣超載”:心肌細(xì)胞發(fā)生“拘縮”而喪失功能。 實驗程序:①預(yù)備灌流期,心臟正常灌流 (正常改良 K— H液 ),穩(wěn)定 l0min,給藥灌流 (含不同藥物的改良 KH液,實驗持續(xù)進(jìn)行 )5min。心肌細(xì)胞缺氧缺糖后,功能從形態(tài)有明顯改變,如胞漿泡形成,胞漿顆粒增加出現(xiàn)異形心肌細(xì)胞等;經(jīng)活體染色證實細(xì)胞死亡數(shù)增加;搏動頻率下降,動作電位改變;胞漿的乳酸脫氫酶,羥酸脫氫酶及磷酸肌酸肌酶大量漏出等、可利用這些指標(biāo)評定藥物對心肌細(xì)胞缺血樣損傷的保護(hù)作用。正常對照組用正常 Hanks液或培養(yǎng)基,不充氮氣,如用二氧化碳培養(yǎng)箱加以培養(yǎng),則通人 95% N2+5% C02氣體形成缺氧。 4.方法學(xué)評價 優(yōu)點:①觀察藥物對心肌細(xì)胞的直接作用,可排除藥物通過其他間接影響心肌缺血氧的作用。 l、垂體后葉素誘發(fā)心肌缺血模型
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