【正文】 子不得超過2000個(gè)；BP自1973年版起規(guī)定朦朧，每ml輸液中大于或等于2um的粒子不得超過1000個(gè)，大于或等于5um的粒子不得超過100我國(guó)藥典1985年版也首次對(duì)輸液不沉性微粒作出限定，規(guī)定每毫升輸液中大于或等 于10um的粒子不得超過50個(gè)，大于或等于25um粒止不得超過5個(gè)。微生物產(chǎn)生、附著而給特定的環(huán)境帶來(lái)的不良影響。衛(wèi)生部頒布的GMP第十四條中提出的潔凈級(jí)別（表23）就體現(xiàn)了這方面的要求，同時(shí)也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其它工業(yè)潔凈廠房的特點(diǎn)。 用公式表示為： N1N2 N2 α=180。99%和99。 三級(jí)過濾在凈化系統(tǒng)中的應(yīng)用 在空氣凈化系統(tǒng)中從吸入新風(fēng)開始，一般分為三級(jí)過濾。對(duì)于常用的高效過濾器，180?？梢姖崈糗囬g與一般的空調(diào)車間相比是完全不同的。為了節(jié)能，建議把圍擴(kuò)結(jié)構(gòu)做得盡可能嚴(yán)密，正壓所需的風(fēng)量按12次/ h換氣次數(shù)選用。位置一般設(shè)在潔凈室下風(fēng)側(cè)的墻上，使室內(nèi)正壓保持穩(wěn)定舉例如某制藥廠的潔凈室，當(dāng)相對(duì)于鄰區(qū)的壓差從+，盡管把換氣次數(shù)從17次/h升至41次/H，而室內(nèi)含塵濃度仍然從116粒/L增加到891粒/L（表25）。通常工業(yè)用原水為自來(lái)水，它是用天然水在水廠經(jīng)過凝聚沉淀與加氯處理得到的，但用工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量，其中仍然含有不少雜質(zhì)，主要包括溶解的無(wú)機(jī)物和有機(jī)物、微細(xì)顆粒、膠體和微生物等。其中特別是細(xì)菌，為純水制備中難以對(duì)付的一個(gè)方面，包括病毒與熱原在內(nèi)，粒徑屬于μm級(jí)及Nm級(jí)。飲用水 須用自來(lái)水或水質(zhì)較好的井水為水源，去離子水必須用飲用水為水源，經(jīng)離子交換而制備，蒸餾水可用飲用水經(jīng)蒸餾而制備，純水仍不能去除熱原，所以注射用水必須用上述方法制得的純水再進(jìn)一步通過蒸餾而制備。評(píng)價(jià)工業(yè)氣體潔凈度的指標(biāo)一是純度，二是氣體中夾帶的塵粒以及細(xì)菌數(shù)。室內(nèi)排水系統(tǒng)的任務(wù)是將自洗滌與衛(wèi)生器具和生產(chǎn)設(shè)備排除的污水以及降落在屋面上的雨水、雪水迅速排到室外排水管道中去，同時(shí)藥品生產(chǎn)的潔凈要求需防止室外排水管道中的有害氣體、臭氣、有害蟲燈進(jìn)入室內(nèi)，產(chǎn)生微生物污染，并為室外污水的處理和綜合利用提供便利條件，因此潔凈區(qū)域的排水系統(tǒng)也極其重要的。醫(yī)藥工業(yè)潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個(gè)方面，因此潔凈度的測(cè)定主要進(jìn)行懸浮粒子和活微生物的測(cè)定。一般高效過濾器裝在末端（天花板）的HVAC系統(tǒng)及在層流罩下只需在工作區(qū)（～1m處）設(shè)置測(cè)點(diǎn)即可；而高效過濾器裝在空調(diào)器內(nèi)的及亞高效過濾器（效率為≥95%）的HVAC系統(tǒng)除在工作區(qū)設(shè)置測(cè)點(diǎn)外，還需在每個(gè)送風(fēng)口處（）設(shè)置測(cè)點(diǎn)。由于我國(guó)用于檢測(cè)浮游菌濃度的儀器還不普遍,許多企業(yè)還是采用沉隆菌的測(cè)試方法,所以這兩種方法并存,浮游菌與沉降菌的關(guān)系存在著以下近似公式：Ng=NVSFt 式中： Ng在f面積上的細(xì)菌沉降數(shù)（CFU）； N空氣中的浮游菌濃度（CFU/cm2）； f沉降面積（cm2）； VS含菌粒子沉降速度（cm/s）； T沉降時(shí)間（S）。（2）沉降菌的測(cè)定沉降菌是用暴露法收集降落在培養(yǎng)皿中的活生物性粒子，然后加以培養(yǎng)，繁殖后加以計(jì)數(shù)得到的，其沉降濃度表示CFU/皿、min。在滿足最少測(cè)點(diǎn)數(shù)的同時(shí)，還要滿足最少培養(yǎng)皿數(shù)，如表28所示。利用過濾介質(zhì)除菌我們已在前面HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證中作過介紹。人們?cè)谒闪种幸矔?huì)嗅到臭氧的氣味，是因?yàn)樗蓸渲趸a(chǎn)生臭氧。臭氧消毒效果的驗(yàn)證中需確認(rèn)和校正的臭氧發(fā)生器技術(shù)指標(biāo)主要有：臭氧產(chǎn)量、臭氧濃度和時(shí)間定時(shí)器，并通過驗(yàn)證檢查細(xì)菌數(shù)來(lái)確定消毒時(shí)間。無(wú)菌室用的消毒劑必須在層流工作臺(tái)中。常見的消毒劑有民丙醇（75%）、已醇（75%）、戍二醛、潔爾滅等。生產(chǎn)臭氧的原料主要是空氣和電能，一般通過高頻氧發(fā)生器（電子消毒器）來(lái)獲得。清潔和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段，但必須保證清潔及滅菌的徹底性，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)必須制定清潔與滅菌規(guī)程，并定期進(jìn)行驗(yàn)證，以確證清潔與滅菌劑及濃度、消毒設(shè)備、消毒時(shí)間以及最后的環(huán)境監(jiān)測(cè)。除菌利用過濾介質(zhì)（如各類空氣過濾器、高效過濾器）或靜電除塵法將空氣中塵埃、雜菌、予以捕集截留。D、結(jié)果計(jì)算；Σmi M=———— N 式中：M平均菌落數(shù)(CFU)； Mi1，2，3，……n號(hào)平皿菌落數(shù)； n平皿總數(shù)。國(guó)外某些做法見表3。浮游菌用計(jì)數(shù)CFU/L或CFU/m3表示，沉降菌用沉降濃度CFU/皿、min表示。自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)器為了經(jīng)常保持其特性，需定期用聚苯已烯膠乳進(jìn)行脈沖校正及流量校正。在生產(chǎn)或工藝驗(yàn)證上，性能確認(rèn)是檢驗(yàn)該工藝過程的最終目的。高效空氣過濾器有平板式、筒式和折疊式等，并按氣體流量的不同分為若干型號(hào)。氣體的凈化藥品生產(chǎn)企業(yè)所用的工業(yè)氣體主要指壓縮空氣和作為保護(hù)性氣體用的氮?dú)狻?07Ω/cm之間，剩余含鹽量在1~5mg/L~，有一個(gè)相當(dāng)寬的區(qū)間。它們的粒徑比微細(xì)顆粒要小得多。十、水和氣體的凈化水的凈化醫(yī)藥工業(yè)工藝用水分為飲用水、軟化水、純水（即去離子水、蒸餾水）和注射用水。當(dāng)余壓閥全關(guān)時(shí)，室內(nèi)正壓仍低于預(yù)定值，則無(wú)法控制位置一般設(shè)在潔凈室下風(fēng)側(cè)的墻上生產(chǎn)裝配式潔凈室的工廠，一般都有機(jī)械余壓閥產(chǎn)品，南京晨光機(jī)器廠生產(chǎn)有電支余壓閥差壓式電動(dòng)風(fēng)量調(diào)節(jié)器靈敏度高，可靠性強(qiáng)設(shè)備較復(fù)雜主要用于控制回風(fēng)閥和排風(fēng)閥當(dāng)正壓低于或高于預(yù)定值時(shí)，可自動(dòng)調(diào)節(jié)回風(fēng)閥或排負(fù)閥，使室內(nèi)正壓保持穩(wěn)定可開式單層百葉回風(fēng)口配帶調(diào)節(jié)閥（推薦用） 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安裝簡(jiǎn)單。實(shí)測(cè)表明當(dāng)潔凈室正壓為5pa時(shí)，已能滿足潔凈室潔凈度對(duì)正壓的要求，但這是最低限度的正壓值。一般來(lái)說(shuō)，空氣自送風(fēng)口進(jìn)入房間后首先形成射入氣流，流向房間回風(fēng)口的是回流氣流，在房間內(nèi)局部空間回旋的則是渦流氣流。用于生物潔凈室的過濾器，以下三個(gè)問題應(yīng)該特別注意：（1）高效過濾器對(duì)微生物的過濾效率，所以高效過濾器的濾菌效率幾近100%，高效過濾器出口菌濃皆可為“0”。一般中效與高效過濾器的終阻力大約為初阻力的2倍。100% N1 K值比較明確地反映了過濾后的空氣含塵量，又同時(shí)表達(dá)了過濾的效果?？諝膺^濾器的性能有風(fēng)量、過濾效率、空氣阻力和容塵量，它們是評(píng)價(jià)空氣過濾器的四項(xiàng)主要指標(biāo)，過濾器應(yīng)用率高、阻力小而容塵量大?？诜巴庥盟幊瞬荒苡写竽c桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、活螨和螨卵外，對(duì)霉菌和雜菌也要進(jìn)行限制（表22）。微生物多指細(xì)菌和真菌可以在一切地方產(chǎn)生，有很強(qiáng)的繁殖力。大量臨床資料表明，如污染了7～12um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動(dòng)脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會(huì)致人死命。在藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的發(fā)展過程中，1950年高效過濾器的研制，1962年層流（現(xiàn)在稱單向流）概念在潔凈室方面的應(yīng)用以及1963年美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209的發(fā)表，都是很大的技術(shù)革新。美國(guó)宇航標(biāo)準(zhǔn)中的潔凈度級(jí)別表 表一級(jí)別微粒生物微粒粒徑最大數(shù)量浮游最大數(shù)量沉降量（μm）（粒/ft3）(粒/L)（粒/ft3）(粒/L)（粒/ft3藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接角藥品的藥用包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及與工藝配套的公用工程。不要選在多風(fēng)沙的地區(qū)和有嚴(yán)重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)。管理文件的編制執(zhí)行“標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”英文名Standaed operation process 簡(jiǎn)稱SOP。清場(chǎng)記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。⑶實(shí)際操作必需嚴(yán)格按規(guī)定的規(guī)程進(jìn)行，如遇到非正常的情況時(shí)，必需由生產(chǎn)管理部門會(huì)同質(zhì)量管理部門提出處理方案，經(jīng)批準(zhǔn)后方可繼續(xù)生產(chǎn)。為了防止由工作服帶來(lái)的污染，加強(qiáng)工作服的管理和嚴(yán)格執(zhí)行更換專用服裝是很重要的。此外使用一日后的毛巾污染情況如表二所示。工藝衛(wèi)生 與所用的物料、生產(chǎn)流程和設(shè)備等衛(wèi)生要求有關(guān)。用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量器、衡具等的適應(yīng)范圍和精密度應(yīng)有規(guī)定、定期校正并有記錄。對(duì)于固體制劑中的片劑、膠囊劑、顆粒劑等生產(chǎn)過程中粉塵的處置和防止交叉污染是十分突出和困難的問題，除了盡可能使用密閉操作系統(tǒng)外，如粉碎、稱量、混合、過篩、烘干、整粒等制粒生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)合理的設(shè)計(jì)塵器過濾系統(tǒng)，既克服交叉污染又能最大限度的減少投資和運(yùn)行成本。B、靜態(tài) 指生產(chǎn)設(shè)備機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)或空轉(zhuǎn)，不帶生產(chǎn)狀況下的熱濕量和產(chǎn)塵量，但無(wú)人生產(chǎn)，此時(shí)潔凈廠房在各處都應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。在亂流潔凈室中，由于送風(fēng)方式的局限性，一些地方表成渦流，如房間的四個(gè)角落，這些地方很難通過室內(nèi)氣流組織得到凈化處理，由于渦流區(qū)的存在，而同時(shí)又有塵源，將對(duì)房間潔凈度產(chǎn)生很大的影響。初效過濾器用過的濾材可以水洗再生重復(fù)使用。在上述原則中：⑴、⑷兩項(xiàng)與除菌及滅菌的措施，操作及管理有關(guān)。B亂流方式的缺點(diǎn)如下：①室內(nèi)潔凈度受作業(yè)人員干擾；②易產(chǎn)生渦流有污染微粒在室內(nèi)循環(huán)的可能；③換氣次數(shù)少，因而進(jìn)入正常運(yùn)轉(zhuǎn)的時(shí)間長(zhǎng)動(dòng)力費(fèi)增加；④必須充分注意完善衣帽間、更衣室、風(fēng)淋室等緩沖室，清洗工作服等。氣流組織有非層流方式或?qū)恿鞣绞絻煞N。上述四級(jí)已基本可滿足各類藥品、原料藥的各工序生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求，而與國(guó)際上GMP對(duì)廠房潔凈度別劃分基本相同。100（）1000級(jí)＜35180。在以后的實(shí)踐中逐步進(jìn)行了修改，先后出版了（98）版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和（1999/6/18）版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，現(xiàn)今以99版指導(dǎo)GMP的實(shí)施和認(rèn)證?！禛MP》是在藥品生產(chǎn)全過程中用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法和實(shí)施措施。新規(guī)范參照世界衛(wèi)生組織和發(fā)達(dá)國(guó)家GMP的要求，規(guī)定了藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度級(jí)別和適用于藥品生產(chǎn)的種類和工序；對(duì)中藥材的前處理、提取、濃縮及動(dòng)物臟器、組織的洗滌或處理的廠房和有關(guān)生產(chǎn)操作要求作出了規(guī)定，對(duì)中成藥生產(chǎn)的后續(xù)工序——制劑制造，在GMP方面的要求與化學(xué)藥品的制劑生產(chǎn)應(yīng)相同；對(duì)藥品包材也列入了GMP的生產(chǎn)控制范圍；生物制品的廠房、加工和灌裝有其特殊的要求，因此也根據(jù)生物制品生產(chǎn)特點(diǎn)制訂了相應(yīng)的條款，新修訂的《規(guī)范》不僅適用于化學(xué)藥品和抗生素藥品的原料和制劑，也適用于中藥和中藥切片加式、生物制品和血液制品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理。100000（）《規(guī)范》＜25000（25）300000級(jí)＜35180。 上表中規(guī)定的塵粒的最大粒值與美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E相適應(yīng)，即100級(jí)（A和B級(jí)），10000級(jí)（C級(jí)），100000級(jí)（D級(jí)）。后者有垂直層流和水平層流方式。E水平層流方式的優(yōu)點(diǎn)：①因渦流、死角等原因，使塵埃堆積或再飄浮的機(jī)會(huì)少；②換氣次數(shù)非常多，因而自身凈化時(shí)間短；③室內(nèi)潔凈度不大受作業(yè)人數(shù)，作業(yè)狀態(tài)的干擾。必須指出：潔凈室微生物的污染的控制，是嚴(yán)格的管理和限制人員的除菌宇密切關(guān)聯(lián)的。⑶亞高效濾器：可濾除小于5微米的塵埃顆粒，濾材一般為玻璃纖維制品。如在靜電自凈器中加一層活性碳過濾器，則還有吸附煙氣、二氧化碳?xì)獾茸饔?。藥品生產(chǎn)環(huán)境的塵埃顆粒數(shù)及細(xì)菌菌落數(shù)的測(cè)定方法可參見衛(wèi)生部藥品監(jiān)督辦公室編寫出版的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查參考資料》及《潔凈室施工驗(yàn)收規(guī)范》等文獻(xiàn)。設(shè)備清洗應(yīng)制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內(nèi)容的清潔規(guī)程。1設(shè)備應(yīng)有設(shè)備檔案及維修保養(yǎng)記錄，如有設(shè)備驗(yàn)證還應(yīng)有驗(yàn)證記錄。以下針對(duì)生產(chǎn)管理人員作生理學(xué)的分析：人員 即操作人員，只要不是無(wú)人工廠，與生產(chǎn)的全部過程都有關(guān)聯(lián)，認(rèn)為是引起微生物污染的最大要素。104 外側(cè)100襪子 內(nèi)側(cè)使用1日后3180。微生物污染包裝材料的數(shù)據(jù)材料名稱細(xì)菌數(shù) （個(gè)/10㎝2）聚乙烯袋吸塑包裝薄膜帶狀包裝薄膜供干燥膠囊用的干燥劑填料合成樹脂管()金屬管合成樹脂容器()再如包裝材料混入的異物尚有昆蟲、毛發(fā)、有色物、垃圾、材料悄、樹脂渣塊狀物，油狀物、纖維、紙悄及由原料、添加物混入的異物。批生產(chǎn)記錄應(yīng)以生產(chǎn)指令及現(xiàn)行已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程為依據(jù)。因此，不同產(chǎn)品不應(yīng)在鄰近的包裝線或包裝臺(tái)上應(yīng)有表時(shí)正在進(jìn)行包裝的產(chǎn)品名稱及批號(hào)的標(biāo)志；包裝車間應(yīng)嚴(yán)格實(shí)行清場(chǎng)制度，包裝操作開始前，應(yīng)認(rèn)真檢查工作區(qū)、包裝生產(chǎn)線、象形字機(jī)及其它設(shè)備是否清潔，特別要注意發(fā)現(xiàn)有無(wú)其它任何產(chǎn)品、物料、標(biāo)簽、說(shuō)明書遺留在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，因?yàn)檫@些均可能造成嚴(yán)重的差錯(cuò)事故。這樣在生產(chǎn)文件中只需給出特定的操作規(guī)程，其它可按SOP。工藝布置 在不影響生產(chǎn)情況下，為了減少交叉污染和便于系統(tǒng)布置，盡量將潔凈度要求相同的潔凈室安排在一起。 因?yàn)閺S房與設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件，是實(shí)現(xiàn)《GMP》的“硬件”，WHO及各國(guó)的GMP中均有廠房設(shè)施專門的章節(jié)；我國(guó)的《GMP》1999年修訂版亦對(duì)廠房與設(shè)施條件做了具體要求。周)1不控制不控制不控制210000035002003230003100003504064600410081290051035200美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)從209C開始一直到209E都明確提出空氣潔凈度級(jí)別和生物微粒之間還沒有建立起確定的關(guān)系，都沒有給出和微粒總數(shù)