第八章細(xì)胞通信細(xì)胞生物學(xué)(存儲(chǔ)版)
【正文】 胞中的cGMP水解。這一點(diǎn)與Gα類似，但是小G蛋白的分子量明顯低于Gα。配體（如EGF）在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化（dimerization）形成同源或異源二聚體，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性。Ras蛋白要釋放GDP，結(jié)合GTP的才能激活，GDP的釋放需要鳥苷酸交換因子（GEF，如Sos）參與；Sos有SH3結(jié)構(gòu)域，但沒有SH2結(jié)構(gòu)域，因此不能直接和受體結(jié)合，需要接頭蛋白（如Grb2）的連接，接頭蛋白通過SH2與受體的磷酸酪氨酸殘基結(jié)合，再通過SH3與Sos結(jié)合，Sos與膜上的Ras接觸，從而活化Ras。如磷脂酰肌醇3激酶（phosphotidylinositol 3kinase, PI3K）。（transforming growth factorβs，TGFβs。說明胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶與血細(xì)胞分化有關(guān)。細(xì)胞因子（cytokine），如：白介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生長(zhǎng)激素（GH）等，在造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞通訊上起作用，這類細(xì)胞因子的受體為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化而激活，羅織或連接胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶（如，JAK），其信號(hào)途徑為JAK－STAT或RAS途徑。 STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。受體與DNA序列的結(jié)合已得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，結(jié)合序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子，這種結(jié)合可增加某些相鄰基因的轉(zhuǎn)錄水平。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸為底物，以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。8 / 8。NO是另一種可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)分子，能快速透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。甾類激素分子是化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的親脂性小分子，分子相對(duì)質(zhì)量為300Da左右，可以通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散跨越質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。 JAK將STAT磷酸化；除了與質(zhì)膜結(jié)合的鳥苷酸環(huán)化酶外，在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中還存在可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶，它們是NO作用的靶酶，催化產(chǎn)生cGMP。和酪氨酸激酶一樣存在胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶。（二）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶受體絲氨酸/蘇氨酸激酶（receptor serine/threonine kinases）是單次跨膜蛋白受體，在胞內(nèi)區(qū)具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，該受體以異二聚體行使功能。RPTKRas信號(hào)通路可概括如下：配體→RPTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→轉(zhuǎn)錄因子→基因表達(dá)。PH結(jié)構(gòu)域（Pleckstrin Homology 結(jié)構(gòu)域）：約100~120個(gè)氨基酸組成，可以與膜上磷脂類分子PIPPIPIP3等結(jié)合，使含PH結(jié)構(gòu)域蛋白由細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上。受體酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RPTKs）的胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，包括胰島素和多種生長(zhǎng)因子。其它的還有Rho，SEC4，YPT1等，微管蛋白β亞基也是一種小G蛋白。2．視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細(xì)胞(或視錐細(xì)胞)中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，引起膜去極化，突觸持續(xù)向次級(jí)神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。如：在哺乳類腦神經(jīng)元突觸處鈣調(diào)素依賴性激酶Ⅱ十分豐富，與記憶形成有關(guān)。激活各類依賴鈣離子的蛋白。該信號(hào)途徑涉及的反應(yīng)鏈可表示為：激素→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄（圖817）。 環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）：可降解cAMP生成5’AMP，起終止信號(hào)的作用（圖816）。通過與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，其信號(hào)分子為神經(jīng)遞質(zhì)。 自分泌（autocrine）：與上述三類不同的是，信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞。 突觸信號(hào)發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿）由突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞。 旁分泌（paracrine）：細(xì)胞分泌的信號(hào)分子通過擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。其特點(diǎn)是：①低濃度，僅為1081012M；②全身性，隨血液流經(jīng)全身，但只能與特定的受體結(jié)合而發(fā)揮作用；③長(zhǎng)時(shí)效，激素產(chǎn)生后經(jīng)過漫長(zhǎng)的運(yùn)送過程才起作用，而且血流中微量的激素就足以維持長(zhǎng)久的作用。根據(jù)化學(xué)信號(hào)分子可以作用的距離范圍，可分為以下4類（圖86）：1.蛋白激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中主要作用有兩個(gè)方面：其一是通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，磷酸化和去磷酸化是絕大多數(shù)信號(hào)通路組分可逆激活的共同機(jī)制，有些蛋白質(zhì)在磷酸化后具有活性，有些則在去磷酸化后具有活性；其二是通過蛋白質(zhì)的逐級(jí)磷酸化，使信號(hào)逐級(jí)放大，引起細(xì)胞反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)親脂性信號(hào)分子的信息傳遞，如胞內(nèi)的甾體類激素受體。脂溶性信號(hào)分子，如甾類激素和甲狀腺素，可直接穿膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。多細(xì)胞生物則是由各種細(xì)胞組成的細(xì)胞社會(huì)，除了反饋調(diào)節(jié)外，更有賴于細(xì)胞間的通訊與信號(hào)傳導(dǎo)，以協(xié)調(diào)不同細(xì)胞的行為，如：①調(diào)節(jié)代謝，通過對(duì)代謝相關(guān)酶活性的調(diào)節(jié)，控制細(xì)胞的物質(zhì)和能量代謝；②實(shí)現(xiàn)細(xì)胞功能，如肌肉的收縮和舒張，腺體分泌物的釋放； ③調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，使DNA復(fù)制相關(guān)的基因表達(dá)，細(xì)胞進(jìn)入分裂和增殖階段； ④控制細(xì)胞分化，使基因有選擇性地表達(dá)，細(xì)胞不可逆地分化為有特定功能的成熟細(xì)胞； ⑤影響細(xì)胞的存活(圖81)。單細(xì)胞生物通過反饋調(diào)節(jié)，適應(yīng)環(huán)境的變化。從溶解性來(lái)看又可分為脂溶性和水溶性兩類。根據(jù)靶細(xì)胞上受體存在的部位，可將受體分為細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptor）和細(xì)胞表面受體（cell surface receptor，圖82）。②暫時(shí)將受體移到細(xì)胞內(nèi)部，即受體隱蔽（recep
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