【正文】 替卡西林 頭孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 三唑巴坦 OH O COOH S CN CH3 CH3 O CH3 NH N 碳青霉烯類抗生素的發(fā)展 第 Ⅰ 代 美羅培南 OH O COOH S CCH3 NH N N ２位 側(cè)鏈強堿性 導入 1β甲 基 ＋ ２位 側(cè)鏈弱堿性 OH N O COOH S CH2CH2NHC=NH H 強堿基 強堿基 弱堿基 西司他丁 COONa O H NH S COOH NH2 H 倍他米隆 CONHCH2CH2COOH 新 一 代 增強抗菌活性 降低腎臟 ? 中樞毒性 改善 對 DHPⅠ 穩(wěn) 定 性 OprD2 OprM MexA MexB PBPs β 內(nèi)酰胺酶 肽聚糖層 細胞 膜 外 膜 堿性 氨基 酸 美平 美平 亞胺培南 帕尼培南 ? 亞胺培南 ? 特廣譜 G＋ 、 G－ 、需氧與厭氧菌 ? 多重耐藥菌與產(chǎn)酶菌所致嚴重的 G－ 菌感染、 混合感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染 ? 中樞毒性反應 劑量不超過 4g/d， 200ml， 12h慢滴 老年人、腎功能不全者、中樞疾患者、癲癇史者 其他碳青霉烯類 美羅培南 (Meropenem，美平 ) ? 對人的去氫肽酶穩(wěn)定，不必合用酶抑制劑 ? 無明顯的中樞毒性反應 帕尼培南 (Panopenem/Betamipron，克倍寧 ) ? 倍他米隆減少帕尼培南的腎毒性 ? 無明顯中樞毒性 可以靜推！ ? 抗葡萄球菌、腸球菌等活性： 帕尼培南 ?亞胺培南 ?美羅培南 ? 抗腸科桿菌活性 美羅培南 ? 帕尼培南 ?亞胺培南 ? 抗銅綠假單胞菌活性 美羅培南 ? 亞胺培南 =帕尼培南 氨基糖甙類 ? 水溶性好、 在堿性環(huán)境中抗菌活性增強 ? 口服不吸收，血清半衰期 23小時 ? 不良反應：耳 /腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯 ? 屬濃度依賴性抗生素，對革蘭氏陰性菌、結(jié)核和分枝桿菌有效 ? 對桿菌阿米卡星最佳，對球菌奈替米星最強 ? 體外活性要客觀評價 ? 不適用于治療社區(qū)肺炎 組織 濃度不高，分泌物穿透性差 活性受酸性和厭氧環(huán)境影響 對肺炎鏈球菌活性差，不良反應多 ? 主要與其它藥物聯(lián)合治療醫(yī)院肺炎 抗菌活性以阿米卡星、異帕米星為佳 奈替米星價格昂貴，僅對 G+活性略強 ? 可一天一次給藥 氨基糖甙類抗生素 主要適應證 ? 革蘭陰性桿菌感染 ? 嚴重病例聯(lián)合用藥 ? 革蘭陽性桿菌嚴重感染 ? 腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染 ? 金葡菌、表葡菌感染 ? 結(jié)核、非典型分支桿菌感染 ? 大觀霉素 淋病 ? 巴龍霉素 腸阿米巴、隱孢子蟲感染 大環(huán)內(nèi)酯類 ? 不同品種之間具交叉耐藥性 ? 對需氧 G+、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌 ? 組織濃度高于血濃度 ? 不透過血腦屏障 ? 毒性低、變態(tài)反應少 14環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素 15環(huán) ： 阿齊霉素 16環(huán)：麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素 ? 新大環(huán)內(nèi)酯類特點： 抗菌譜強，增強對某些病原體的作用 具有良好的抗生素后效應 吸收好、對胃酸穩(wěn)定 高細胞內(nèi)濃度 半衰期延長 副反應少 氟喹諾酮類 ? 廣譜： G－ 為主，耐藥菌，衣原體，支原體等 ? 殺菌劑，抗生素后續(xù)作用 (PAE) ? 口服生物利用度較高，分布廣 ? 胞內(nèi)穿透力強 ? 作用于 DNA旋轉(zhuǎn)酶，小兒，孕婦不宜應用 ? 細菌耐藥快，交叉耐藥 新氟喹諾酮類藥物 ? 品種 ： 左氧氟沙星、 莫西沙星（拜復樂） 、司帕沙星、加替沙星、 吉米沙星 ? 優(yōu)點突出： 抗菌譜覆蓋 G、 G+、厭氧菌及不典型病原體 吸收好、口服利用度高、肺組織濃度高、抗生素后效應 一些品種可一天一次給藥 ? 國外列為社區(qū)肺炎一線藥物 林可類 ? 抗 G+ + 抗厭氧菌 ? 克林優(yōu)于林可 * 抗菌作用強 * 血、骨、骨髓、關(guān)節(jié)中濃度高 * 偽膜性腸炎發(fā)生率低 * 潛在致畸作用 甲硝唑 ? 抗菌譜：厭氧菌和寄生蟲感染 ? 對厭氧菌有良好抗菌活性，包括難辨梭菌，尤其對脆弱類桿菌比青霉素有優(yōu)勢 ? 可選擇性用于滴蟲病、阿米巴病治療 ? 聯(lián)合治療幽門螺桿菌 糖肽類抗生素 ? 對革蘭氏陽性菌包括 MRSA， MRSE和腸球菌的作用最優(yōu) ? 繁殖期殺菌劑，適應于嚴重感染 ? 對難辯梭菌作用突出 ? 組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達有效濃度 ? 不良反應需引起重視 (耳、腎毒性、紅人綜合征等 ) 腎功能不全者應作血藥濃度監(jiān)測 ? 對敏感菌所致嚴重感染療效確切 ? 細菌耐藥性產(chǎn)生慢，國內(nèi)臨床尚未見明顯耐藥菌 壁霉素 Teicoplanin（替考拉寧） ? 抗菌譜似萬古，對凝固酶 ()葡稍差 ? T1/2b 47h ? 難入腦 ? 耳、腎毒性與過敏反應較少，一般不必作 TDM ? 可靜滴，肌注 ? 化學合成類藥物 ? 對耐藥菌有效 ? 與其他抗生素協(xié)同作用 ? 組織分布好：蛋白結(jié)合率低，入 CSF ? 譜廣，對常見致病菌具良好作用 ? 毒性低 ? 肝腎功能不全者安全使用 ? 價廉 磷霉素 抗生素：萬用靈藥？ ? 隨著時間的流逝，青霉素似乎變得不再那么強大 ? 產(chǎn)生耐藥性、二重感染 ? 出現(xiàn)新的感染或已控制感染“ 死灰復燃 ” ? 新出現(xiàn)或“卷土重來”的感染 ?HIV/AIDS、 新型肝炎、瘋牛病 ? ?肺結(jié)核、 鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 ? ?MRSA和 MRSE、 耐萬古霉素腸球菌、多重耐藥結(jié)核菌、肺炎鏈球菌 ? ?非典型性肺炎 、馬爾堡病毒 ? ?美國因細菌耐藥增加醫(yī)療費用超過 40億美元 耐藥性 Result of antibiotic abuse 濫用 二重感染 過敏反應 感染未有效控制 ,反而加重 我國每年有 8萬人 直接或間接死于抗生素濫用。 中山大學附屬第一醫(yī)院呼吸科 郭禹標 抗菌藥物的合理應用 —— 優(yōu)化抗生素治療策略 Optimal antibiotic therapy strategies ? 抗菌藥物的發(fā)展史與藥物分類 ? 抗菌藥物的濫用及耐藥問題 ? 抗菌藥物合理應用的必然性 ? 抗菌藥合理應用 ——優(yōu)化抗生素治療策略 – 抗菌藥物治療性應用的原則 – 抗菌藥物預防性應用的原則 Outline 磺胺類 (百浪多息 ) ? 20世紀 30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)， 開創(chuàng)了化學治療的新紀元， 使死亡率很高的細菌性傳染疾病得到控制。 圖 1 細菌 4種耐藥機制示意圖 細菌耐藥的現(xiàn)狀 40年代 純化獲得青霉素 60年代研制成 第一代頭孢菌素 各種 b內(nèi)酰胺類抗生素 廣泛應用于臨床 真菌或機會菌 特別是三代頭孢的廣泛應用，針對各種抗生素的耐藥菌顯著增多 幾十年來抗生素 的進一步開發(fā) VRE MRSA AmpC ESBLs PRSP MRSA（ E） VRE VRSA ESBLs (超廣譜 b內(nèi)酰胺酶 ) AmpC 酶 (高產(chǎn)頭孢菌素酶 ) 金屬酶 90年代后 面臨的 耐藥性問題 耐青霉素肺炎鏈球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐萬古霉素腸球菌 耐萬古霉素金葡菌 多重耐藥 G桿菌 第三代頭孢耐藥 G桿菌 耐碳青酶烯類部分 G桿菌 ?信號和警示 △ “ 抗生素時代 ” （ 19411975）已經(jīng)結(jié)束！ 我們將回到 “ 抗生素前時代 ” ！ △多重耐藥預示我們進入了 “ 后抗生素時代 ” ！ （ Postantibiotic era） 抗菌藥物合理應用的必然性 ? “第二個新時代 ” 尚未到來 ， 可能需 2030年； ? 感染性疾病面臨新局面