【正文】 外觀檢查 簡單、易操作 標(biāo)準(zhǔn)不易掌握有機溶媒提取 適用于難溶于水的殘余物有機溶媒可能在設(shè)備表面殘留。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇）n 取樣點的選擇：選擇取樣點時，應(yīng)注意難以清洗的部位的取樣。目前除用于活性藥物殘余物的測定外，還可用于生物制品及清潔劑殘余物的測定，可與聯(lián)酶免疫吸附測定法（ ELLSA）互補。在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時可用此法確定殘余物限量。根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定 即以調(diào)換品種每日最大課題中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 最小 NOELⅹ 最小批量 ⅹ 取樣面積 ⅹ 取樣回收率 最大日服用劑量 ⅹ 設(shè)備內(nèi)表面積三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法）n 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量：經(jīng)最大努力徹底清潔后，對設(shè)備表面殘余物進(jìn)行檢測，以此時殘余物的量作為殘余物限量。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法）n 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定：n 計算公式： 最小 NOELⅹ 最小批量 ⅹ 取樣面積 ⅹ 取樣回收率 最大日服用劑量 ⅹ 設(shè)備內(nèi)表面積n 最小 NOEL：最低治療劑量三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（殘余物限度的確定方法）n 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定：可以用于非活性成分如賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。供應(yīng)商供貨產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧：由 QA在每年的 1月份對供應(yīng)商上一年的供貨質(zhì)量情況進(jìn)行統(tǒng)計，內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、供貨批次、數(shù)量、交貨時間準(zhǔn)確度、檢驗合格率、質(zhì)量差錯情況、售后服務(wù)等。 種子批系統(tǒng)應(yīng)有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種應(yīng)為單一純化微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適宜保存條件等完整資料。物料必須建立規(guī)范的物料管理系統(tǒng)，使物料流向清晰、具有可追溯性；并需制訂物料管理制度，使物料的接收、檢驗、儲存、發(fā)放、使用有章可循，加強物料的倉儲管理以保障物料質(zhì)量。制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn)物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng)一、建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系二、物料管理系統(tǒng)自檢三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢GMP現(xiàn)場檢查缺陷匯總（中國醫(yī)藥報 1000多家缺陷項目）缺陷項目（ %） 主要內(nèi)容2601 % 倉儲條件及取樣是否符合要求3801 % 物料的管理制度6701 17% 物料平衡是否符合要求6801 % 批生產(chǎn)記錄的填寫及復(fù)核7009 % 操作間及容器是否有狀態(tài)標(biāo)志7301 % 生產(chǎn)完成后是否清場并完整記錄7403 % 是否適應(yīng)要求的檢驗場所、儀器和設(shè)備7601 % 供應(yīng)商的審查及評估制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng) ↓ ↓制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng)一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系（一）人員控制系統(tǒng)（二）公用工程控制系統(tǒng)（三）設(shè)備控制系統(tǒng)（四）物料控制系統(tǒng)（五）生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)（六）質(zhì)量檢測控制系統(tǒng)（七）文件控制系統(tǒng)（八）驗證控制系統(tǒng)（九）用戶抱怨控制系統(tǒng)制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng)一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系二 .物料管理系統(tǒng)自檢（一）物料系統(tǒng) GMP管理（二） GMP關(guān)于物料管理的要求n 實例：麻醉品、精神類特殊物料的現(xiàn)場管理（三）供應(yīng)商審計n 前期評估n 過程控制n 動態(tài)管理n 實例：與供應(yīng)商 “技術(shù)共進(jìn) ”實現(xiàn)復(fù)合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級（四）倉儲和稱量系統(tǒng)管理及自檢n 實例：因稱量高活性原料引起產(chǎn)品交叉污染（五）供應(yīng)商審計調(diào)查表及檢查清單n 供應(yīng)商審計調(diào)查表n 供應(yīng)商審計檢查清單n 物料管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問題制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng)一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系二 .物料管理系統(tǒng)自檢三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（一）生產(chǎn)系統(tǒng) GMP管理n 生產(chǎn)過程管理n 批生產(chǎn)記錄（物料平衡）n 設(shè)備清潔與清潔驗證（殘余物限度確定）n 實例：換品種清場活性殘余物限度確定及檢測方法n 工藝驗證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)）n 防止污染及交叉污染n 實例：固體制劑全密閉物料轉(zhuǎn)運系統(tǒng)防止粉塵交叉污染（二）生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢n 固體制劑審計檢查n 無菌生產(chǎn)審計檢查n 包裝生產(chǎn)審計檢查n 生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢主要內(nèi)容及易出現(xiàn)的問題四 .GMP自檢方法實踐的一點體會制藥企業(yè) GMP自檢培訓(xùn) 物料及生產(chǎn)管理系統(tǒng)一 .建立健全藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量保證體系（一）人員控制系統(tǒng)（二）公用工程控制系統(tǒng)（三）設(shè)備控制系統(tǒng)（四）物料控制系統(tǒng)（五）生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)（六）質(zhì)量檢測控制系統(tǒng)（七）文件控制系統(tǒng)（八）驗證控制系統(tǒng)（九）用戶抱怨控制系統(tǒng)一 .建立健全質(zhì)量保證體系（一）人員控制系統(tǒng)n 在藥品生產(chǎn)過程中，人是最大的變量人的因素對保證產(chǎn)品質(zhì)量對關(guān)重要。二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料 GMP管理系統(tǒng)n 物料與生產(chǎn)密不可分n 以物料為線條，以生產(chǎn)活動為主導(dǎo)，是實現(xiàn)整個制藥企業(yè)管理的關(guān)鍵。 n 用于疫苗生產(chǎn)的動物是否是清潔級以上的動物二 .物料管理系統(tǒng)自檢GMP關(guān)于物料管理的要求舉例：麻醉品、精神類特殊物料的現(xiàn)場管理二 .物料管理系統(tǒng)自檢GMP關(guān)于物料管理的要求標(biāo)簽說明書管理n 關(guān)注 SFDA有關(guān)法規(guī)的變化 藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（局令第 24號） 關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則的通知 n 企業(yè)標(biāo)簽 /說明書的修訂備案n QA對印制稿的審核 /校對n 原標(biāo)簽 /說明書庫存量n 新標(biāo)簽 /說明書的啟用時間 /批號 n 作廢標(biāo)簽 /說明書的銷毀n 過程記錄二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計制藥企業(yè)和供應(yīng)商n 利益共享n 技術(shù)共進(jìn)n 系統(tǒng)、動態(tài)管理（前期、日期、階段）n 實例 ：與供應(yīng)商 “技術(shù)共進(jìn) ”實現(xiàn)復(fù)合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級（針孔度檢測、強氧化物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)、膜保護(hù)穩(wěn)定技術(shù)）二 .物料管理系統(tǒng)自檢（供、需關(guān)系的發(fā)展）類別 傳統(tǒng)購買方式 現(xiàn)代購買方式供戶 對手 伙伴、雙贏、互利供戶關(guān)系 短期或長期 長期、穩(wěn)定、共同發(fā)展供戶數(shù)量 多、越多越好 少、單一來源合同期限 短 長交貨數(shù)量 多 少、交貨次數(shù)多質(zhì)量 檢驗和復(fù)驗 源頭和過程控制二 .物料管理系統(tǒng)自檢（供、需關(guān)系的發(fā)展）類別 傳統(tǒng)購買方式 現(xiàn)代購買方式生產(chǎn) 大批量 小批量價格 具有競爭性 依據(jù)成本進(jìn)行商談降低成本 偶爾降低成本 不斷降低成本聯(lián)系 訂單聯(lián)系 電訊、口頭聯(lián)系、靈活性交貨期 月 周、日二 .物料管理系統(tǒng)自檢供應(yīng)商審計n 審計是一項有計劃性、用文件形式記錄，用來判定生產(chǎn)行為是否嚴(yán)格遵循已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)以及其遵守規(guī)范的程度的活動。召開年度供應(yīng)商交流會：質(zhì)量評估、培訓(xùn)等。對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。可以作為適合所有產(chǎn)品的通用的限度?？梢杂糜诜腔钚猿煞秩缳x形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定，對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此方法確定其殘余物限量。劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。本法回收率在 50~70%以上（殘余物含量在 ~100ppm時），操作者間的誤差可在 5%以下。選擇取樣方法時，應(yīng)注意不能給設(shè)備表面帶來新的殘余物、異物、或微生物污染。三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢（取樣方法的選擇） 片劑清潔驗證的取樣點操作間 取樣點粉碎室 粉碎機、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口配料室 振蕩篩、容器、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口制粒室 槽型混合哭喊中、 V型混合器、容器、臺秤、墻面、送風(fēng)口、排風(fēng)口、搖擺顆粒機、沸騰制粒機（包裝過濾袋、進(jìn)風(fēng)口濾器）壓片室 壓片機、容器、天平、桌面、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口內(nèi)包室 桌面、數(shù)片器、泡罩包裝機加料斗、墻面外包室 桌面、墻面中間站 容器、墻面清潔工具 紗布、墩布、毛刷三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢生產(chǎn)過程 GMP管理系統(tǒng)（換品種清場 QA檢查程序）換 SOP進(jìn)行清潔、清場QA在規(guī)定點進(jìn)行擦拭取樣QC檢測殘余物結(jié)果高于標(biāo)準(zhǔn)超過規(guī)定的效期結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn)QA發(fā)放清場合格證車間換品種生產(chǎn)三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢n 實例：換品種清場活性殘余物限度確定及檢測方法三 .生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢工藝驗證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） 工藝驗證劑型 參數(shù) 方法片 劑粉碎過篩 原輔料細(xì)度 篩析制粒混合時間 記錄粘合劑用量、混合時間 記錄干燥溫度、時間 記錄顆粒均勻度 含量測定顆粒水分含量 水分測定法顆粒分布及流動性 篩析、松密度、堆密度、休止角壓片外觀 目測片重、硬度 檢測含量、均勻度、崩解時限 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測原 料 藥單元反應(yīng)配料比 稱量檢測反應(yīng)條件 檢測、記錄收率 計算中間體質(zhì)量 檢測精干包精制、干燥條件 檢測記錄收訂 計算成品質(zhì)量 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測驗證周期 ；。直接進(jìn)行調(diào)換品種的生產(chǎn)，在調(diào)換品種檢查殘余物節(jié)省時間 ① 若殘余物超過限量，則整批報廢；② FDA不允許采取這種取樣方法。設(shè)備清潔驗證中最常遇到的是后者，所以需要驗證的設(shè)計者精心選擇取樣點和取樣方法。n 總有機碳分析（ TOC）是一種比較新的分析方法，過去常用于水質(zhì)監(jiān)測，靈敏度高，但均無選擇性，理論上可對任何含有機碳的化合物進(jìn)行定量。可以作為適合所有產(chǎn)品的通用的限度。應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。應(yīng)有最高絕對量的規(guī)定。在供應(yīng)商生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及其它注冊證明等發(fā)生變更時，能及時獲得信息，達(dá)到更新供應(yīng)商資料可采取其它相應(yīng)措施。n 接觸藥品氣體介質(zhì)的質(zhì)量符合性 藥典標(biāo)準(zhǔn)：氧氣 醫(yī)用氧 惰性氣體：如氫氣 高純氫 （ ≥%） 壓縮空氣或真空系統(tǒng) n 三級過濾n 注射劑的終端過濾二 .物料管理系統(tǒng)自檢GMP關(guān)于物料管理的要求特殊物料的管理n 生物制品的菌毒種管理 生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的菌種或病毒種進(jìn)行生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)是物料流轉(zhuǎn)的過程，涉及企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理的所有部門。n 組織機構(gòu)n 職務(wù)說明書（任職條件）n 培訓(xùn)一、建立健全質(zhì)量保證體系（一）人員控制系統(tǒng)（一般組織機構(gòu)圖）總經(jīng)理人力資源部生產(chǎn)管理部技術(shù)質(zhì)量部技術(shù)中試部資金財務(wù)部市場營銷部 辦公室物資部 生產(chǎn)車間 工程部 行政部 質(zhì)量部QA QC市場部 銷售部 信息中心片劑一車間片劑二車間 針劑外用藥車間原料藥車間董事長一、建立健全質(zhì)量保證體系（一）人員控制系統(tǒng)人員培訓(xùn)流程圖進(jìn)公司培訓(xùn)考核崗位培訓(xùn)上崗考核上崗證專業(yè)知識 崗位操作規(guī)程崗位操作技能公司規(guī)章制度GMP 所有培訓(xùn)考核等均存入培訓(xùn)檔案每年一次不合格調(diào)崗不合格一、建立健全質(zhì)量保證體系（一）人員控制系統(tǒng)生產(chǎn)操作人員個人衛(wèi)生控制流程圖新進(jìn)人員 在崗人員 患 病 健康檢查 上崗 離崗治療或限定工作崗位 進(jìn)公司前 每年一次合格 潔凈區(qū)內(nèi)個人衛(wèi)生管理規(guī)程 包裝區(qū)內(nèi)個人衛(wèi)生管理規(guī)程工作服清洗消毒管理規(guī)程所有健康檢查患病及治療史均存入健康檔案上崗前不合格一、建立健全質(zhì)量保證體系（二）公用工程控制系統(tǒng)公用工程系統(tǒng)空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)工藝用水處理系統(tǒng)壓縮空氣與真空系統(tǒng)等技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程清潔、消毒、滅菌規(guī)程日常監(jiān)測規(guī)程一 .建立健全質(zhì)量保證體系（三）設(shè)備控制系統(tǒng)對生產(chǎn)設(shè)備的控制主要分為驗證、運行、維護(hù)三個階段驗證 運行 維護(hù)驗收 操作 驗收安裝確認(rèn)運行確認(rèn)性能確認(rèn)驗收滅菌 清潔保養(yǎng)請修 報廢 設(shè)備預(yù)確認(rèn)新購設(shè)備 更新改造檢修新購設(shè)備運行完整的設(shè)備驗證。物料 輸入 生產(chǎn)加工活動 輸出 產(chǎn)品二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料 GMP管理流程物料控制系統(tǒng)供應(yīng)商認(rèn)可 物料驗收倉儲控制發(fā)放與領(lǐng)用工序之間轉(zhuǎn)移二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料管理過程 n 采購n 接收n 取樣n 儲存n 發(fā)放與領(lǐng)用n 稱量n 工序之間轉(zhuǎn)移n 不合格品管理 n 返回產(chǎn)品n 物料平衡二 .物料管理系統(tǒng)自檢物料 GMP管理流程n 質(zhì)量部會同物資部進(jìn)行供應(yīng)商認(rèn)證，建立合格供應(yīng)商檔案及目錄供應(yīng)商認(rèn)證制訂標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)商篩選重要供應(yīng)商現(xiàn)場審計樣品測試（小樣、大樣）批準(zhǔn)采購定期回訪，再審計二