【正文】 為T滅菌值，即給定Z（Z=10）值下，滅菌程序在溫度T下的等效滅菌時間，F(xiàn)T=②+lgNt在不具備D值測定條件時，可以采用測定污染菌的耐熱性來代替。②測定：將上述懸浮液注入適宜長度的毛細管中，使每管的菌量為106個孢子，封口，置于校正過的121℃的油浴中曝熱。應確認模擬介質是否能接觸到實際生產(chǎn)工藝過程中所有無菌產(chǎn)品可能接觸到的表面，時間間隔是否具有可比性（比如溶解過濾時間應不短于實際生產(chǎn)過程中使用的時間），可將時間延長來模擬最差條件，如果縮短時間來模擬，需要說明/論證是否縮短時間后的條件可等同于生產(chǎn)工藝的最差條件。驗證批量混合環(huán)節(jié)應關注設備無菌性、密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期等。典型的溶媒結晶工藝流程包括非無菌原料藥的溶解、除菌過濾、結晶、固液分離（如常用過濾、離心等方法）、洗滌、干燥、粉碎、混合、分裝等過程。盡管無菌制劑和無菌原料藥在生產(chǎn)過程和質量控制特點上存在諸多不同，但就無菌保證的基本原則，以及生產(chǎn)管理和驗證的基本原則而言，兩者的要求又是相通的。但對于用于無菌制劑生產(chǎn)的無菌輔料（如鹽酸精氨酸、碳酸氫鈉等）的無菌工藝驗證也可以參考本指導原則的相關要求。吸附是所過濾的料液中的某些成分粘附在濾膜上的過程，可能影響料液的構成和濃度。相容性研究而采用循環(huán)流動法時，萃取液在既定的時間內循環(huán)反復穿越過濾器。這時，替代溶液必須與待過濾產(chǎn)品性質盡可能一致。釋放物是指在正常儲存或使用條件下，從接觸面上進入產(chǎn)品或工藝流體中的物質。如果微生物截留驗證研究后，測試用微生物在任何過濾器的下游被檢測到，那么就需要對此進行調查。在驗證過程中同時模擬壓差和流速可能是不可能的。在試驗室模擬生產(chǎn)工藝條件，將定量缺陷性假單胞菌加入到料液中，進行過濾。在有些情況下，缺陷性假單胞菌可能不能代表最壞條件，則需要考慮采用其他細菌。除菌過濾系統(tǒng)的驗證一般包括：微生物截留研究、析出物研究、化學兼容性研究和藥液吸附研究。應注意，對于凍干粉針劑的驗證試驗，在培養(yǎng)基灌裝半壓塞后，只需模擬樣品進入和移出凍干機的過程即可，而不必模擬凍干過程，以保證一旦有細菌，能夠保持較好的生存能力。常用的模擬分裝材料有乳糖、甘露醇、PEG6000、PEG8000等，也可以采用培養(yǎng)基干粉作為模擬分裝用無菌粉末。培養(yǎng)基的無菌性：可按照中國藥典附錄進行培養(yǎng)基無菌性檢查，結果應符合規(guī)定。應當根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。實際生產(chǎn)中每半年應至少進行一次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。應通過研究確定無菌生產(chǎn)各操作環(huán)節(jié)的時間控制范圍，如料液配制后待過濾的存放時間、藥液過濾操作的時間、過濾后至灌裝前放置的時間、灌封操作的時間、滅菌后的內包裝材料及密封件允許的放置時間等。除菌過濾器的過濾效能是評價除菌過濾工藝的重要參數(shù)，需要對除菌過濾器的過濾效能進行驗證。過濾除菌生產(chǎn)工藝的研究如果各次驗證的結果不一致，需要分析原因，采取相應的改進措施后重新進行驗證工作?？梢愿鶕?jù)生物指示劑的生長特性以及驗證時的包裝方式，采用適當?shù)姆椒ㄟM行檢查和培養(yǎng)。應結合產(chǎn)品特點和熱分布、熱穿透的實際結果來確定生物指示劑的放置位置。采用市售品時，只要供應商具有相應的質量體系認證資質，在測試中其提供的生物指示劑的D值就可以被接受。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應注意所用的生物指示劑的耐熱性應強于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。熱分布試驗中溫度探頭間的最大溫差F0插有溫度探頭的產(chǎn)品的安放位置包括熱分布試驗確定的冷點和高溫點、其他可能的高溫點、滅菌柜溫度探頭附近、溫度記錄探頭處。熱穿透試驗的目的是確認產(chǎn)品內部也能達到預定的滅菌溫度。待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和滅菌工藝的各項參數(shù)的設定應與正常生產(chǎn)時一致，應采用圖表的方式說明產(chǎn)品的裝載情況，并評估探頭放置是否合理。的濾膜，然后過濾污染水平監(jiān)測所取的藥液樣品，再將此膜移至裝有無菌的待監(jiān)測產(chǎn)品的試管中，在沸水浴上煮沸約30分鐘，然后在3035℃下在硫乙醇酸鹽肉湯中培養(yǎng)，觀察是否有耐熱菌生長。滅菌前生物負荷的控制/只有積累了這類有價值的信息后，才能制定比過度殺滅法F0值低的熱力滅菌程序，同時產(chǎn)品的無菌保證水平不會降低。由于該方法已經(jīng)對生物負荷及耐熱性作了最壞的假設，從技術角度看，對被滅菌品進行初始菌監(jiān)控就沒有多大必要了。因此，穩(wěn)定性研究用樣品最好選取處于最苛刻的滅菌條件的產(chǎn)品，如：可采用在熱穿透試驗中F0最大的位置上滅菌的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，以確保滅菌產(chǎn)品的質量仍能符合要求。用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，則應該按照無菌生產(chǎn)工藝要求。濕熱滅菌工藝的確定依據(jù)當然，在藥品的整個生命周期內，隨著對所生產(chǎn)的藥品的特性和生產(chǎn)工藝等的了解越來越全面和深入，滅菌工藝也在不斷的完善，此時就會涉及到對變更后的工藝如何進行驗證的問題，本指導原則也適用于此種情況。本指導原則中的濕熱滅菌工藝驗證主要包括滅菌條件的篩選和研究，濕熱滅菌的物理確認，生物指示劑確認等內容；無菌生產(chǎn)工藝驗證主要包括無菌分裝、除菌過濾、培養(yǎng)基模擬灌裝、過濾系統(tǒng)的驗證等驗證內容。無菌藥品通常的滅菌方式可分為：1）濕熱滅菌；2）干熱滅菌；3）輻射滅菌；4）氣體滅菌；5）除菌過濾。無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，一般包括注射劑、無菌原料藥及滴眼劑等。SAL）來表征。無菌生產(chǎn)工藝系指在無菌環(huán)境條件下，通過無菌操作來生產(chǎn)無菌藥品的方法，除菌過濾和無菌生產(chǎn)均屬于無菌生產(chǎn)工藝。2制劑濕熱滅菌工藝所以，對于藥品的滅菌工藝的考察和確定，首先是考察其能否采用濕熱滅菌工藝，能否耐受濕熱滅菌的高溫。過度殺滅法的目標是確保達到一定程度的無菌保證水平，而不管被滅菌產(chǎn)品初始菌的數(shù)量及其耐熱性如何。根據(jù)以下公式可以比較清楚的說明這一點：所以，菌工藝的無菌保證值與F0、N0、D密切相關。產(chǎn)品過濾在終端滅菌的產(chǎn)品中僅僅作為輔助的控制手段，但是在工藝確定的過程中，也應該對濾膜的孔徑、材質、濾器的使用周期進行必要的篩選。溫度探頭的安放位置需要根據(jù)設備類型和不同位置下的滅菌風險評估而定，應包括可能的高溫點、低溫點，滅菌柜溫度控制探頭處、靠近溫度記錄探頭處，其他的探頭可以均勻地分布于滅菌柜腔室內，以使溫度的檢測具有較好的代表性。溫度探頭安放在待滅菌的容器的周圍，注意不能介入待滅菌的容器。一般可以采用足夠數(shù)量的溫度探頭。不同探頭之間測得的溫度變化范圍滅菌階段腔室的最低和最高溫度保溫時間內溫度波動應在177。生物指示劑的用量需要根據(jù)生物指示劑在待滅菌樣品中的耐熱性來確定，其用量應符合挑戰(zhàn)性試驗的要求。生物指示劑的驗證應該按照產(chǎn)品設定的滅菌工藝進行滅菌。根據(jù)生物指示劑的D值和接種量推算產(chǎn)品在滅菌過程中實際達到的SAL值。如不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優(yōu)化處方工藝，以改善其耐熱性。關于物料的質量控制，采用無菌分裝生產(chǎn)工藝的制劑所涉及的各種物料，都必須采用適當?shù)臏缇?除菌工藝處理后方可使用。在進行無菌生產(chǎn)工藝驗證時，應采用最差條件進行驗證，在實際生產(chǎn)過程中，對生產(chǎn)過程和工藝參數(shù)的控制均不能超過經(jīng)驗證的最差條件的控制范圍。采用過濾除菌生產(chǎn)工藝的制劑所使用的內包裝材料，必須采用適當?shù)慕?jīng)驗證的滅菌工藝處理后方可使用。除菌過濾器的選擇及工藝參數(shù)的研究可結合上述影響除菌過濾器的過濾效能的因素進行。無菌生產(chǎn)工藝的驗證主要包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，應當盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。某些特殊情況下，如膠塞具有抑菌性，則需要考慮更換采用其他相當?shù)牡珶o抑菌性的膠塞?？傊谠囼炗媱澲?，總體研究設計和運行時間應該模擬可能出現(xiàn)的各種干預和最差操作條件，覆蓋所有實際生產(chǎn)過程涉及的操作。過濾器的微生物截留驗證的設計：通常情況下，標準培養(yǎng)條件下生長的缺陷性假單胞菌，在高挑戰(zhàn)濃度（如≧107）時。在完整的生產(chǎn)時間進行微生物截留試驗可以對那些與時