【正文】 5 何為生產(chǎn)操作規(guī)程 ?簡(jiǎn)述其作用 。 ⑦ 編寫(xiě)生產(chǎn)工藝規(guī)程。 在具體實(shí)施中，應(yīng)該在充分調(diào)查研究的基礎(chǔ)上 多提出幾個(gè)方案進(jìn)行分析、比較和驗(yàn)證。 藥品生產(chǎn)的特點(diǎn) 是品種更新速度快，生產(chǎn)工藝改進(jìn)完善的潛力大，隨 新工藝、新技術(shù) 和 新材料 的出現(xiàn)和采用，已制定生產(chǎn)工藝規(guī)程在實(shí)踐中也常會(huì)面對(duì)新問(wèn)題或發(fā)現(xiàn)不足之處， ∴ 必須對(duì) 生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行及時(shí)修訂 ， 以反映經(jīng)過(guò)實(shí)踐考驗(yàn)的技術(shù)革新的新成果和國(guó)內(nèi)外的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。 勞動(dòng)生產(chǎn)率及原料成本。 回收品的處理 :將 生產(chǎn)崗位、回收品名稱、主要成分及含量、日回收量和處理方法 等列表，寫(xiě)入生產(chǎn)工藝流程。 ⑹ 技術(shù)安全與防火、防爆 ① 防毒、防化學(xué)燒傷 和 化學(xué)刺激，防輻射危害 制藥工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中經(jīng)常使用具有 腐蝕性、刺激性和劇毒 的物質(zhì)，容易造成慢性中毒，損害操作人員身體健康。 酸化純品析出，經(jīng)兩級(jí)旋風(fēng)干燥的成品，包裝、入庫(kù)，完成全部工藝過(guò)程。 β二乙胺基丙烯醛 (527) 與 磺胺瞇 (528)在甲醇鈉 作用下縮合生成 磺胺嘧啶 (526)粗品 。 ⑤ 藥理作用、不良反應(yīng)、臨床用途、適應(yīng)癥和用法 ， 對(duì)于原料藥，主要指藥理作用和臨床用途 。 提高 藥品質(zhì)量 可提高產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力，增加社會(huì)效益，但會(huì)影響 勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效益 。 38 ⑶ 新建和擴(kuò)建生產(chǎn)裝置或工廠的基本技術(shù)條件 在新建和擴(kuò)建生產(chǎn)裝置或工廠時(shí)， 必須以生產(chǎn)工藝規(guī)程為根據(jù)。 只有嚴(yán)格按照工藝規(guī)程組織生產(chǎn)才能 保證藥品質(zhì)量 , 保障安全生產(chǎn) ,提高生產(chǎn)效率 ,降低生產(chǎn)成本 。隨著科學(xué)進(jìn)步，生產(chǎn)工藝規(guī)程也將 不斷地改進(jìn)和完善 ，以便更好地指導(dǎo)生產(chǎn)。 然后，按照施工圖進(jìn)行 生產(chǎn)裝置的廠房建設(shè) 、 設(shè)備安裝 和 輔助設(shè)備安裝 等。 從工藝流程處于開(kāi)發(fā)階段開(kāi)始， 貫穿于整個(gè)生產(chǎn)階段 ， 從而保證 整個(gè)生產(chǎn)工藝流程 能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果， 并保持一致性和連續(xù)性。 精餾方法 不能除去乙睛中的乙酰胺，用 氯化鈣溶液洗滌 ，可除去 乙酰胺 ， 順利地解決了這一問(wèn)題 。 26 ⑹ 原輔材料和中間體的質(zhì)量監(jiān)控 ① 原輔材料、中間體的 物理性質(zhì) 和 化工參數(shù) 的側(cè)定。 此操作非常繁雜 ,且在蒸餾時(shí)，還需防止 餾出物凝固 有可能因 堵塞管道而引起爆炸 ，也曾改用提取的后處理方法， 但易發(fā)生乳化，物料損失很大。 兒茶酚 胡椒環(huán) 22 例如 磺胺 5甲氧嘧啶 (Sulfarhoxydiazine)生產(chǎn)中間體 甲氧基乙醛縮二甲酪 (53)是由 氯乙醛縮二甲酯 (54)與甲醇鈉 反應(yīng)制得， 甲醇鈉濃度為 20%左右， T反 =140℃ ， P反 =10 105Pa。 后經(jīng)中試發(fā)現(xiàn)，含水 5%的 DMSO對(duì) 鋁 的作用極微弱， 故可用 鋁板 制作其容器。在中試放大階段， 只確定具體 工藝操作 和 條件 ,以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。 15 此外， 高壓反應(yīng)、加氫反應(yīng)，硝化反應(yīng)，烴化反應(yīng)，酯化反應(yīng)，格氏反應(yīng) 等以及 有機(jī)溶劑的回收和 分餾精制 也都有 通用性設(shè)備 。 優(yōu)點(diǎn) :費(fèi)用低，建設(shè)快，一般不必做 全工藝流程 的中試放 大，而只做流程中 某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)的中試放大 。 再對(duì)物理模型進(jìn)行 數(shù)學(xué)描述 ，從而得到 數(shù)學(xué)模型。 此法有一定局限性， 只適用于物理過(guò)程放大 。 8 采用經(jīng)驗(yàn)放大法 前提條件 : 放大后的反應(yīng)裝置 操作條件 與 提供經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù) 的 反應(yīng)裝置操作條件完全相同 經(jīng)驗(yàn)放大法 : 適用 :反應(yīng)器的攪拌形式、結(jié)構(gòu) 等 反應(yīng)條件 相似的 情況而且放大倍數(shù)不宜過(guò)大。 一般來(lái)說(shuō)工業(yè)化生產(chǎn)的 重要過(guò)渡階段 ， 中試放大 水平代表工業(yè)化的水平。 它還包括 :對(duì) 原輔材料 、 中間體 和 成品 的 質(zhì)量監(jiān)控 等 。 根據(jù)生產(chǎn)工序的繁雜程度 ,生產(chǎn)規(guī)模的大小 ,一個(gè)藥品的生產(chǎn)過(guò)程可分為若干個(gè) 生產(chǎn)崗位 (工序 )。 6 若把小試的 最佳反應(yīng)工藝條件 原封不動(dòng)搬到工業(yè)生產(chǎn) ,常出現(xiàn) 下列結(jié)果 : ⑴ 收率低于小規(guī)模實(shí)驗(yàn)收率 ,甚至得不到產(chǎn)品 。 不適用 : 通過(guò)改變 反應(yīng)條件 或 反應(yīng)器的結(jié)構(gòu) 來(lái)改進(jìn)反應(yīng)器設(shè)計(jì) 。 而 不適用于化學(xué)過(guò)程的放大 。 有數(shù)學(xué)模型，可在計(jì)算機(jī)上研究 各參數(shù)變化對(duì)過(guò)程的影響 。 中試放大裝置， 可 根據(jù) 反應(yīng)條件 和 操作方法 等進(jìn)行選擇 或設(shè)計(jì)，并按照 工藝流程 進(jìn)行安裝。 這種多功能裝置可適應(yīng) 多種產(chǎn)品的中試放大 ， 或 新藥樣品的制備 ，或 多品種的小批量生產(chǎn) 。 但當(dāng)選定的工藝路線和工藝過(guò)程， 在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大間題時(shí) ， 就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過(guò)程 如 鹽酸氮芥 的 生產(chǎn)工藝曾用 乙醇精制 ，所得產(chǎn)品 熔距很長(zhǎng)雜物較多，難以保證質(zhì)量 。 20 ⑶ 攪拌器形式與攪拌速度的考查 多數(shù)藥物合成是 非均相反應(yīng)， Q反 較大 。 此反應(yīng)條件，對(duì)設(shè)備要求過(guò)高， 必須改進(jìn)。 小試收率 83%，中試收率僅有 78%左右。 為解決生產(chǎn)工藝和安全措施中可能出現(xiàn)的問(wèn)題， 需測(cè)定某些物料的 物理性質(zhì) 和 化工參數(shù) ， 如 比熱、粘度、閃點(diǎn) 和 爆炸極限 等。 在中試放大研究時(shí)，必須注意考查各步反應(yīng)可能帶來(lái)的“ 三廢 ” 和環(huán)境污染問(wèn)題， 并采取相應(yīng)措施， 有效地防范、控制和治理 (參見(jiàn)第六章 )。 制藥過(guò)程有效化 的意義 : ①降低成本 。 如 試車合格 和 短期試生產(chǎn)達(dá)到穩(wěn)定 后， 即可著手制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。但這決不意味著可 隨意更改 生產(chǎn)工藝規(guī)程， 更改生產(chǎn)工藝規(guī)程 必須履行嚴(yán)格的審批手續(xù) 。 37 ⑵ 生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù) 化學(xué)合成藥物在正式投產(chǎn)前要做大量的生產(chǎn)準(zhǔn)備工作。 ① 確定生產(chǎn)品種的 年產(chǎn)量 。采用先進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備雖可提高生產(chǎn)率減輕勞動(dòng)強(qiáng)度 ，但 設(shè)備投資大 ，若產(chǎn)品產(chǎn)量不夠大時(shí)，其 經(jīng)濟(jì)效益就可能較差 。 ⑥ 包裝規(guī)格要求與貯藏條件 。 未反應(yīng)的 磺胺瞇 (528)回收套用， 將 甲醇 與 二乙胺 的混合液酸化蒸餾， 使二者分離，分別分餾提純后套用。 48 ⑷ 生產(chǎn)工藝過(guò)程 在制定生產(chǎn)工藝規(guī)程時(shí)應(yīng)深入生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行調(diào)查研究，尤其要重視 中試放大時(shí)的各個(gè)數(shù)據(jù)和現(xiàn)象 ， 分析各種現(xiàn)象出現(xiàn)的原因并提出處理方法。 必須 了解原輔材料、中間體和產(chǎn)品的理化性質(zhì) ， 分別列出它們的