【正文】 實(shí)際運(yùn)用表明，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析和投資改造凈現(xiàn)值分析的結(jié)合可令生產(chǎn)成本大幅度降低。二、運(yùn)用FEMA進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，及早發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)FMEA是一種提供了定量評(píng)價(jià)故障及其潛在隱患的預(yù)防性方法，認(rèn)為是最普通實(shí)用形式的風(fēng)險(xiǎn)分析。**注：費(fèi)用分?jǐn)偟挠?jì)算，以當(dāng)期該項(xiàng)目發(fā)生總費(fèi)用/產(chǎn)出總支數(shù)所得。C）用于鍋爐產(chǎn)生蒸汽之用，直接加熱至110176。表36 空調(diào)系統(tǒng)改造分析潛在失效模式潛在原因RPN預(yù)計(jì)改造措施A盲目跟風(fēng)建設(shè)，采用2次回風(fēng)空調(diào)機(jī)組外型尺寸大，造價(jià)高150對(duì)常年溫差較小的地區(qū)，采用一次回風(fēng)B萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)值班空調(diào)晝夜開啟空調(diào)不帶自控功能，為維持相應(yīng)的潔凈度要晝夜開啟150空調(diào)增加自控功能C超前或延時(shí)維護(hù)空調(diào)不帶自控功能，沒有及時(shí)報(bào)告設(shè)備的故障情況150空調(diào)增加自控功能，使系統(tǒng)可自動(dòng)控制設(shè)備在安全狀態(tài)下運(yùn)行，節(jié)省維護(hù)資金 表37 空調(diào)系統(tǒng)改造NPV計(jì)算單位：元改造A改造B改造C初始投入CF0100000(節(jié)?。?00000200000第一年CF1075000*75000第二年CF207500075000第三年CF307500075000第四年CF407500075000第五年CF507500075000NPV￥100,000￥69,￥69,*空調(diào)系統(tǒng)增加自控功能能節(jié)省耗電量200kw/12小時(shí)，每年運(yùn)行250天算，一年能節(jié)省電費(fèi)=400**250=70000元，另加人員維護(hù)工資5000元/年。壓塞操作順序?yàn)椋合葔喝髮鍖咏禍刂廉a(chǎn)品保溫溫度低于10度左右，接著抬起板層，充無(wú)菌空氣。270選用不直接接觸藥液的磁力地部攪拌器、易清洗。775245扎蓋無(wú)菌缺乏保證從凍干機(jī)取出盛放瓶子的托盤到十萬(wàn)極進(jìn)行扎蓋。制藥企業(yè)A在同一車間內(nèi)進(jìn)行2次新產(chǎn)品試產(chǎn)，該車間首先按98版GMP要求所建，并進(jìn)行了第一次試產(chǎn)，在新版GMP討論稿公布后，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果進(jìn)行了改造，并進(jìn)行了第2次試產(chǎn)。凈現(xiàn)值等于投資項(xiàng)目未來(lái)凈現(xiàn)金流量按資本成本折算成現(xiàn)值，減去初始投資后的余額。由于沒有現(xiàn)金流入，只有現(xiàn)金流出，就給凈現(xiàn)值指標(biāo)的計(jì)算帶來(lái)了困難。A企業(yè)按98版GMP規(guī)范建設(shè)的注射劑車間，試產(chǎn)了連續(xù)三批非最終滅菌凍干粉針產(chǎn)品，在等待報(bào)批過(guò)程中，行業(yè)中紛紛議論新版GMP規(guī)范即將出臺(tái)，國(guó)家也出來(lái)討論稿供業(yè)界討論，但具體實(shí)施時(shí)間仍有待落實(shí)。凈現(xiàn)值是凈現(xiàn)值分析中最常用的判據(jù)，在指標(biāo)的作用上，凈現(xiàn)值大于或等于零的項(xiàng)目，可以投資；凈現(xiàn)值小于零的項(xiàng)目不宜投資。內(nèi)部長(zhǎng)期投資決策的指標(biāo)主要有貼現(xiàn)現(xiàn)金流量指標(biāo)和非貼現(xiàn)的現(xiàn)金流量指標(biāo)兩大類， 自20世紀(jì)70年代開始，人們逐漸開始采用貼現(xiàn)的現(xiàn)金流量指標(biāo)進(jìn)行投資決策，形成了以貼現(xiàn)現(xiàn)金流量指標(biāo)為主，以投資回收期為輔的多種指標(biāo)并存的指標(biāo)體系。最后可以用FMEA只分析可以造成危害的那些設(shè)計(jì)元素。財(cái)務(wù)損失：無(wú)表25 發(fā)生概率(P)十水平量化例子10非常高：失效總是不可避免每天出現(xiàn)一次以上或每10個(gè)單位出現(xiàn)多于3個(gè)的概率(Cpk1σ）9每3或4天出現(xiàn)一次以上或每10個(gè)單位出現(xiàn)3個(gè)的概率(Cpk∽∽1σ）8高：重復(fù)失效每周出現(xiàn)一次或每100個(gè)單位出現(xiàn)5個(gè)的概率(Cpk∽∽2σ）7(續(xù)表25)每月出現(xiàn)一次或每100個(gè)單位出現(xiàn)1個(gè)的概率(Cpk∽∽）6中：偶然失效每3月出現(xiàn)一次或每1000個(gè)單位出現(xiàn)3個(gè)的概率(Cpk∽∽3σ）5每6月到1年出現(xiàn)一次或每10,000個(gè)單位出現(xiàn)1個(gè)的概率(Cpk∽∽）4每1年出現(xiàn)一次或每100,000個(gè)單位出現(xiàn)6個(gè)的概率(Cpk∽∽4σ）3低：相對(duì)少失效每1到3年出現(xiàn)一次或每1,000,000個(gè)單位出現(xiàn)6個(gè)的概率(Cpk∽∽5σ）2非常小每3到5年出現(xiàn)一次或每1,000,000,000個(gè)單位出現(xiàn)2個(gè)的概率(Cpk∽∽6σ）1微小：不可能失效5年以上出現(xiàn)一次或每1,000,000,000個(gè)單位出現(xiàn)小于2個(gè)的概率(Cpk6σ） 表26 可檢測(cè)概率（D）十水平量化例子10絕對(duì)不確定該產(chǎn)品沒有檢查或不能檢測(cè)由于失效造成的缺陷9非常微小產(chǎn)品經(jīng)過(guò)取樣，檢測(cè)，在可接受的質(zhì)量水平取樣方案放行8微小在樣品沒有缺陷的基礎(chǔ)上接受產(chǎn)品7非常低在過(guò)程中產(chǎn)品經(jīng)過(guò)100%人工檢測(cè)6低產(chǎn)品用持續(xù)/非持續(xù)100%人工檢測(cè)，或其他防止錯(cuò)誤的度量5中一些統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制（SPC）應(yīng)用過(guò)程與產(chǎn)品的離線檢測(cè)4中高應(yīng)用了統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制，并且出現(xiàn)時(shí)空狀態(tài)立即出現(xiàn)反應(yīng)3高有一個(gè)有效的統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制程序，2非常高小所有產(chǎn)品100%自動(dòng)檢測(cè)1幾乎肯定觀察到缺陷，用經(jīng)過(guò)定期校驗(yàn)并對(duì)設(shè)備有預(yù)防性的維護(hù)措施，100%進(jìn)行自動(dòng)檢測(cè)。失效造成客戶高度不滿意。財(cái)務(wù)損失：1,000,000元9極高失效可能導(dǎo)致客戶傷害。 對(duì)于定量進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，三個(gè)因素通常賦值為1～10。FMEA有系統(tǒng)地將復(fù)雜過(guò)程分析方法分解為易操作的幾個(gè)步驟，其對(duì)于匯總故障重要模式，引起這些故障的因素以及這些故障的可能效應(yīng)，是一個(gè)強(qiáng)有力的工具。 預(yù)先危險(xiǎn)分析定義：在每項(xiàng)生產(chǎn)活動(dòng)之前，特別是在設(shè)計(jì)的開始階段，對(duì)系統(tǒng)存在危險(xiǎn)類別，出現(xiàn)條件，事故后果等進(jìn)行概略地分析，盡可能評(píng)價(jià)出潛在危險(xiǎn)性。 故障模式影響與嚴(yán)重性分析 Failure Mode Effects and Critical Analysis (FMECA)定義：分析系統(tǒng)中所有可能產(chǎn)生的故障模式，及對(duì)系統(tǒng)造成的所有可能影響，并按每一個(gè)故障模式的嚴(yán)重程度及其發(fā)生概率予以分類的一種歸納分析方法。它重點(diǎn)關(guān)注： 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？ 可采取什么措施來(lái)降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？ 在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？ 在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？ 風(fēng)險(xiǎn)降低當(dāng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了某個(gè)特定的可接受水平后緩和或避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。它關(guān)注：什么可能出錯(cuò)？會(huì)出錯(cuò)的可能性（概率）有多大？結(jié)果（嚴(yán)重性）是什么？ 風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí) 指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題”，以及可能的后果。報(bào)告得出的結(jié)論顯示，內(nèi)地大型上市公司盡管在資產(chǎn)規(guī)模、盈利能力、市場(chǎng)占有率方面成長(zhǎng)迅速，但在風(fēng)險(xiǎn)管理能力上表現(xiàn)欠佳，高水平、系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)管理架構(gòu)的普遍缺失已經(jīng)成為制約中國(guó)企業(yè)成功走向國(guó)際市場(chǎng)的一大因素。在接下來(lái)的2年當(dāng)中，經(jīng)過(guò)專家組內(nèi)部科學(xué)討論，六個(gè)ICH方達(dá)成協(xié)定，把ICH Q9在ICH三個(gè)地區(qū)發(fā)放磋商，同時(shí)協(xié)調(diào)公共意見。第二章 風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)合凈現(xiàn)值分析，構(gòu)建新的質(zhì)量成本管理體系第一節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在設(shè)計(jì)階段中的應(yīng)用一、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥行業(yè)中實(shí)施的背景2l世紀(jì)以來(lái)，美國(guó)FDA等藥政管理部門相繼提出了以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的藥品質(zhì)量管理概念。[6]近年來(lái)，受這種思維的影響及監(jiān)管部門的大力推薦，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD)的理念已逐漸為業(yè)界所接受，形成了與之對(duì)應(yīng)的設(shè)計(jì)模式，相應(yīng)的實(shí)踐性工作也已陸續(xù)展開并取得了一定的經(jīng)驗(yàn)，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)于2005年11月也出臺(tái)了相關(guān)指導(dǎo)文件Q8（Pharmaceutical Development Revision l）、Q9（Qua1ity Risk Management）、Q1O（Pharmaceutica1 Quality System）為設(shè)計(jì)與藥品質(zhì)量之間的關(guān)系進(jìn)行了闡述。 “田口方法”多年來(lái)被發(fā)達(dá)國(guó)家工業(yè)界所廣泛應(yīng)用，其特點(diǎn)是通過(guò)調(diào)整設(shè)計(jì)參數(shù)，使產(chǎn)品的功能、性能對(duì)偏差的起因不敏感，來(lái)達(dá)到提高產(chǎn)品自身的抗干擾能力的目的。如圖11所示，盡管總質(zhì)量成本已達(dá)到最佳成本K，但此時(shí)并非沒有故障成本，質(zhì)量管理工作也不是到此就結(jié)束了。[1]四、推行質(zhì)量成本管理的意義及其局限性質(zhì)量成本概念的引入可以幫助企業(yè)實(shí)現(xiàn)以下目標(biāo)：(1)用財(cái)務(wù)語(yǔ)言表達(dá)不良質(zhì)量成本，涉及的不僅是不合格品，而且包括整個(gè)組織系統(tǒng)的工作效率及其對(duì)銷售收入的影響；(2)通過(guò)對(duì)圖l1中質(zhì)量成本構(gòu)成要素的量化分析，使企業(yè)管理者能清楚地看到組織系統(tǒng)中已顯現(xiàn)的問(wèn)題及存在的隱患，從而為確定質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目提供根據(jù)；(3)發(fā)現(xiàn)組織銷售領(lǐng)域中的質(zhì)量損失，可以有助于保留現(xiàn)有顧客和開發(fā)新的顧客的工作；(4)將質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目的計(jì)劃融合到企業(yè)質(zhì)量改進(jìn)的目標(biāo)與所有部門的目標(biāo)管理中；(5)更加經(jīng)濟(jì)而有效地推行GMP管理，避免不計(jì)成本的“達(dá)標(biāo)式”質(zhì)量管理活動(dòng)。[1]三、質(zhì)量成本要素分析 由于質(zhì)量成本四要素彼此間存在著內(nèi)在邏輯上的一致性，即預(yù)防、鑒定費(fèi)用的發(fā)生就是為了保證產(chǎn)品達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而降低內(nèi)外故障損失；而允許存在一定的內(nèi)外故障損失，又是為了防止預(yù)防、鑒定費(fèi)用的支出太多而得不償失。鑒定成本發(fā)生在生產(chǎn)之后和銷售之前，包括測(cè)試和檢查成本、檢測(cè)設(shè)備和儀器、質(zhì)量審計(jì)、實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)收檢測(cè)、現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估和測(cè)試、信息費(fèi)?！　∪尜|(zhì)量管理（TQM）的倡導(dǎo)者、質(zhì)量管理大師費(fèi)根堡姆主張把質(zhì)量預(yù)防費(fèi)用和檢驗(yàn)費(fèi)用與產(chǎn)品不合要求所造成的廠內(nèi)損失和廠外損失一起加以考慮，提出質(zhì)量成本概念。60年代以后，質(zhì)量成本管理在世界上許多國(guó)家，特別是歐美國(guó)家的公司中迅速地開展起來(lái)。從20世紀(jì)80年代以來(lái)，我國(guó)在醫(yī)藥行業(yè)開始推薦實(shí)施GMP。摘 要 制藥企業(yè)在經(jīng)歷了前一輪的GMP強(qiáng)制認(rèn)證后，在推行全面質(zhì)量管理已稍有成效，但質(zhì)量問(wèn)題不僅是技術(shù)部門的問(wèn)題，而且還是財(cái)務(wù)部門的問(wèn)題。2001年l2月1日起施行的《藥品管理法》規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法規(guī)定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)。我國(guó)80年代初期，就引進(jìn)并在企業(yè)中推行質(zhì)量成本管理，在全國(guó)推行質(zhì)量成本管理的企業(yè)，大部分都取得了良好的效益。他提出質(zhì)量與成本是統(tǒng)一的，而不是相對(duì)立矛盾的，過(guò)去認(rèn)為好的質(zhì)量比差的質(zhì)量所花的成本要多的觀念是錯(cuò)誤的，實(shí)際上好的質(zhì)量所花的成本比差的質(zhì)量所花的成本要低。在制藥企業(yè)具體表現(xiàn)為評(píng)定藥品是否符合藥典、局頒標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量要求而進(jìn)行的試驗(yàn)、檢驗(yàn)和檢查的費(fèi)用，包括：原、輔料和包裝材料檢驗(yàn)費(fèi)用；中間體檢驗(yàn)費(fèi)用；最終成品檢驗(yàn)費(fèi)用；對(duì)檢驗(yàn)測(cè)試儀器、設(shè)備進(jìn)行校驗(yàn)、維修的費(fèi)用；檢測(cè)設(shè)備的折舊費(fèi)；專職檢驗(yàn)、計(jì)量人員的工資和附加費(fèi)等。因此研究四要素之間的合理費(fèi)用分配，以最大限度降低質(zhì)量成本總和，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量成本的優(yōu)化，是企業(yè)質(zhì)量管理工作的重要組成部分。這些目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，將會(huì)為以降低成本為導(dǎo)向的質(zhì)量改進(jìn)開辟道路，同時(shí)也提高企業(yè)自身的質(zhì)量管理效率。因?yàn)橐坏┠硞€(gè)顧客買到一個(gè)不合格的藥品，那么對(duì)于這個(gè)特定的顧客而言，產(chǎn)品的缺陷率就是100%，很可能就對(duì)顧客的身體造成危害，甚至造成生命危險(xiǎn)。由此可見，田口方法是一種聚焦于最小化過(guò)程變異或使產(chǎn)品、過(guò)程對(duì)環(huán)境變異最不敏感的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，是一種能設(shè)計(jì)出環(huán)境多變條件下能夠穩(wěn)健和優(yōu)化操作的高效方法。2. 引入風(fēng)險(xiǎn)管理，設(shè)計(jì)階段辨識(shí)和控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 2l世紀(jì)以來(lái)，美國(guó)FDA等藥政管理部門相繼提出了以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的藥品質(zhì)量管理概念。ICH Q9(質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理)的發(fā)布正式確定了風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，作為FDA近年來(lái)一直大力倡導(dǎo)的QbD理念不可分割的部分，Q9描述了制藥行業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的實(shí)施要點(diǎn)、使用工具及潛在應(yīng)用，為企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理提供了依據(jù)及指導(dǎo)。2005年11月在美國(guó)芝加哥，經(jīng)ICH當(dāng)局同意，簽發(fā)文件，并決定于2006年在三個(gè)區(qū)域?qū)嵤?。?duì)于正加快國(guó)際化步伐的中國(guó)企業(yè)而言，提高風(fēng)險(xiǎn)管理水平已成為增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的當(dāng)務(wù)之急。 風(fēng)險(xiǎn)分析 是對(duì)已識(shí)別危害的估計(jì)，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。包括用于減緩傷害的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施。應(yīng)用：與制造過(guò)程相關(guān)的故障及風(fēng)險(xiǎn) 故障樹分析 Fault Tree Analysis(FTA)定義：指用以表明產(chǎn)品哪些組成部分的故障或外界事件或它們的組合將導(dǎo)致產(chǎn)品發(fā)生一種給定故障的邏輯圖。應(yīng)用：辨識(shí)風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的可能性，定性地評(píng)價(jià)導(dǎo)致?lián)p傷或損壞健康可能范圍，辨識(shí)可能的補(bǔ)救措施。通過(guò)實(shí)行FMEA，可在產(chǎn)品設(shè)計(jì)或生產(chǎn)工藝真正實(shí)現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的弱點(diǎn)。這些數(shù)值相乘，其結(jié)果是風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)(RPN)。失效產(chǎn)生不符合注冊(cè)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。商務(wù)原因可以召回，但官方要求召回不可能。 FMEA 的實(shí)施流程第一步：成立風(fēng)險(xiǎn)管理小組；第二步：辨識(shí)已知與潛在失效模式，如：產(chǎn)品不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、過(guò)程不符合收率要求、設(shè)備故障、軟件問(wèn)題等，并在任何時(shí)候加入新辨識(shí)的失效模式；第三步：對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行辨識(shí)，對(duì)嚴(yán)重性、可能性、可檢測(cè)性進(jìn)行量化。 以上兩種技術(shù)最理想的使用方法是：使用FMEA從下到上分析所有部件的失效模式及其影響，同時(shí)用故障樹分析法從上到下追溯每種損害(頂事件)的所有原因