【正文】 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 133 （三） 盲法原則 ?三盲臨床設計 ? 是指在研究中，不僅試驗的研究者和患者 不知道試驗的分組情況，資料的分析者也不知道 研究分組情況的一種盲法設計 方法。實施這一原則的基本要求是每一研究對象均有相同的機會（概率）被分配到研究組和對照組。設計的第一階段研究組接受治療，對照組接受安慰劑。 ? 前后兩個階段需有足夠的間隔期。但是，如果能像治療組一樣關心對照組病人，那么霍桑效應在比較中就能予以抵消 。由于人是一個復雜的有機體，效應的表現可能是多方面的，因而觀察的指標也可以有多種?？梢哉f后者只有通過恰當的指標才能表達出來。但我們還應看到，我們的研究水平與國外相比還有較大的差距，在我們國家發(fā)表的醫(yī)學科學論文中，還有相當一部分存在著科研設計上的缺陷，有些甚至是致命的問題。 ? 應用范圍： 描述群體中疾病的患病率與感染率、 事件發(fā)生率等。它的分布在暴露組與非暴露組之間是不均衡的。病例對照研究中出現的偏倚可以通過謹慎的設計和分析來減少或防止。 在病例對照研究中，由于我們得不到暴露組與非暴露組的觀察人數，故不能計算發(fā)病率或死亡率，亦不能直接計算 RR。 ③高血壓患者發(fā)生抑郁癥的總病例中，有 33％ 是由甲基多巴所致（總體 EF＝ ）。此外，隊列研究還能觀察一種暴露與所致多種疾病的關系 。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 72 隊列研究的資料 ， 無論是基線資料還是隨訪資料均應該通過多種途徑來收集 ， 然后進行交叉核對 。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 68 回顧性隊列研究在研究開始時 ， 因為其暴露和疾病均已發(fā)生 ， 因此 ， 可迅速獲得研究結果 ， 這樣可大大地節(jié)省研究的時間 、 人力和物力 ， 但偏倚要大一些 ， 因為這些資料是靠查閱過去的資料得來的 。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 64 研究人群 調查方向 暴露 疾病 人數 E E ED ED ED ED 前瞻性隊列研究模式圖 隨訪觀察 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 65 ㈡ 隊列研究的種類 1. 前瞻性隊列研究 (prospective cohort study)：是指研究開始時暴露因素已經存在 ，但疾病尚未發(fā)生 ， 研究的結局要向前隨訪一段時間才能得到 ， 這種設計模式稱為前瞻性隊列研究 ， 也稱同時性或即時性隊列研究 。 ⑸ 可用雙盲 、 隨機方法安排第一階段或第二階段的處理措施 ， 這樣更有助于效果的比較。 在前 后對照研究中 ， 通常有兩個時間相等的治療階段 ，在前一個階段內 ， 可以使用一般治療措施 （備擇方案 ） 或安慰劑 ， 但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應使用新的研究措施 （ 主研方案 ） ， 治療的時間應與前一階段相同 ， 等待前 、 后兩個階段的試驗結束時， 才算完成了治療性試驗的全過程 。 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 54 （ 二 ） 試驗設計 設計模式 N Ne E1 D D E2 D D 被研究的對象 合格病例 第一種 措 施 治療時間 結果 (1) 洗脫期 第二種 措 施 治療時間 結果(2) 自身前 后對照研究的設計模式 自身前后對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 55 自身前 后對照研究的注意事項 （ 1） 在試驗的前 、 后兩個階段病例不需再行分層 ， 但第一階段與第二階段的觀察期或用藥期必須相等 。 ⑶ 試驗觀察期限較長 ， 患者失訪 、 退出 、 依從性降低等事件概率增加 。 臨床上主要用于對癥治療藥物效果的研究 ， 也可用于預防藥物的效果觀察 。 洗脫期的長短可根據不同的處理措施而定 ， 要廣泛的查閱有關文獻或進行預試驗后確定 。 前者可減少人為的偏倚以及藥物的順序效應 。 結論： 1﹚ 住院治療的療效與在家治療的療效相比兩者無差異。 ? ⑤分別在服藥后 個月和以后每 6個月 1次隨訪。 復雜 ， 耗費人力 、 物力； 隨機對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 30 但總的來說， RCT的優(yōu)點是主要的，遠遠超過它的某些缺陷，也正是如此，才被譽為臨床試驗的標準金方案。 （ 2） 在有一定樣本量的基礎上 ， 隨機分配樣本 ， 特別是在某些情況下 ， 將樣本分層之后再隨機分配 ， 就能作到兩組 （ 或多組間 ） 重要研究基線狀況的相對一致性 ， 保證了試驗組與對照組的可比性 ，從而使研究結果有一定的真實性 。 隨機對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 23 ⑵ 探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對照的比較：用于暫時不予治療不影響預后的疾病 。 隨機對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 20 （ 4）等級資料 是指研究對象按多種屬性 (至少三種 )分類，彼此之間互相排斥，如血型 (A型、 AB型、 B型、 O型 )，或彼此間有一定的等級關系，如療效觀察可分為：治愈、顯效、好轉、無效等，某些臨床檢驗的結果分為 、+、 ++、 +++、 ++++等。 RCT試驗中 ， 有關計數資料的比較分析 ， 通常轉化為率 。但是 ， 也不能忽視對于某些慢性病的遠期療效的觀察與評價 。 （ 5） 盲法設計 (blind design) 盲法設計的目的是為了避免來自受試者及研究者任何一方產生的觀察偏倚 。隨機對照試驗既是一種臨床研究的 最佳方法 ，也是評判一項臨床研究質量好壞的 金標準 ，同時也是近幾十年來臨床研究的 重要進展之一 。隨機對照試驗用于臨床醫(yī)學研究已有 50多年的歷史。 隨機對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 13 （ 6）觀察內容 ① 干預措施：試驗的干預措施要設計清楚。 總之 ， 要依具體的病種和具體的治療試驗情況而定 。如果是兩組間率的比較 ， 則將資料整理成四格表形式（ 見表一 ） ， 采用四格表 χ2檢驗或四格表 χ2檢驗的校正公式；如果是多組間率的比較 ， 則要采用行 列表資料 χ2檢驗 ， 但行 列表資料 χ2檢驗只能得出總的結論 。在 RCT試驗中，等級資料的分析可采用 Ridit分析及秩和檢驗。 ⑶ 大樣本隨機臨床試驗：根據目前的信息 ，雖然現有的小樣本 RCT研究提示某種療法對某種疾病可能有益 ， 但還不能肯定這種療法確實有效 ， 以及對患者的預后影響如何 。 隨機對照試驗 （四）主要優(yōu)缺點 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 28 （ 3）研究設計中應用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統計學分析，試驗結果的比較能夠客觀和真實。其對提高臨床醫(yī)學治療水平和科研水平的作用是無法估量的。 ? （臨床事件、依從性、不良反應、主次要終點事件等） 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 34 研究實例 ?試驗結論： ?拜新同 治療伴有各種心血管危險因素的高血壓患者，均可長期嚴格控制血壓；單藥降壓有效率高達 %，有更好的藥物經濟學利益；可使高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生率降低 50%；減少高血壓患者糖尿病的發(fā)生；阻止頸動脈內膜中膜增厚；延緩冠狀動脈鈣化；不影響血糖和學脂的代謝；保護腎功能。 2﹚ ＞ 60歲患者在家治療療效更好： 300天內病死率在家治療組為 23%、住院組為 35%。 但是 ， 不論分組方法如何 ， 每組病例都必須接受兩種不同的治療措施 ， 甲組先執(zhí)行方案 A， 乙組先執(zhí)行方案 B，兩組同期進行 ， 然后交換進行觀察各個時期的效果 。 交叉試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 46 如果是藥物療效試驗 ， 則需結合試驗藥物的半衰期 ， 一般來講至少需要 5個半衰期的時間 ， 理論上此時體內殘留的藥物只有給藥時的 %， 但由于患者的體質 、 肝腎功能的影響 ， 每個人不盡相同 。 ， 某些疾病可能一生只發(fā)生一次 ， 如敗血癥 、 大葉肺炎等 ， 病人患病后 ， 要想在同一病例身上使用兩治療方法的對比 ， 顯然是不可能的 。 ⑷ 受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一樣 。 （ 2 ） 兩階段之間有洗脫期 (washout period)， 其時間的長短或是否必要 ， 應根據處理措施的效應與研究的目的而定 。 如受試者僅接受前 、 后兩個階段的一種治療 ， 則作退出處理 ， 不宜統計分析它的結果 。 自身前后對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 61 ⑴ 自身前 后對照如果兩階段相隔時間太久， 病情輕重不可能完全一致 ， 可能影響兩個階段起始點的可比性 。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 66 前瞻性隊列研究最大的優(yōu)點在于不論是暴露資料還是結局資料，研究者都可以親自監(jiān)督獲得第一手資料，因此這種研究偏倚比較小，而且可根據在隨訪期間暴露的變動情況選用適當的新的檢測方法和觀察指標。 因此 ， 這種研究方法多適宜于誘導期較長和潛伏期長的疾病 ， 并且也常用于具有特殊暴露的職業(yè)人群的研究 。 常用的有以下幾種途徑： ⑴ 查閱現成記錄：包括一些常規(guī)的資料 ，如：出生死亡登記資料 、 各種人口與疾病統計資料 、 醫(yī)院病歷資料 、 尸體解剖報告 、 戶口登記 、 人事檔案與調動記錄 、 各種團體的有關記錄等等 。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 77 隊列研究的不足之處，是研究所需的時間比較長，且工作量大，耗費多。 返回 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 80 病例對照研究 （ casecontrol study） 一、概述 病例對照研究是將研究人群按是否患有我們所要研究的疾病分為病例組和對照組，然后再同時追溯這兩組人既往暴露于某個或某些因素的情況，并比較他們之間暴露率的差異，以判斷暴露因素與疾病有無關聯的一種觀察性研究方法。但我們可通過計算 OR來估計 RR，那么什么是 OR呢？ OR=odds ratio 即稱比數比（或比值比）。 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 93 一 .常見的偏倚： （一）選擇偏倚 ： 這類偏倚或造成病例組與對照組之間暴露比的系統差別，或造成暴露組與非暴露組之間發(fā)病比的系統差別 ?；祀s作用有正、負之分。 初步了解與疾病或事件發(fā)生的有關因素。 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 105 二、臨床科研設計的特點 ? ? ? ? ? ? ?、多層次 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 106 三、臨床科研設計的重要組成部分 ? 臨床科研的重要組成部分是由三方面因素構成的，即 研究因素、 研究對象 和 研究指標（效應及觀察指標） 。所以，在臨床科研設計時，應當高度重視選擇合理的觀察指標。但并不是說越多越好，重要的是要采用能反映效應本質的指標 。 如某些研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位 ,而產生的一種心理、生理效應，對干預措施產生正面效應的影響。 ? ⑶歷史性對照 是指將新的干預措施的結果與過去研究的結果作比較。此階段結束后，兩組人員均休息一段時間后再進入第二階段，此時，原先的兩組實行對換，使之每位研究對象均兼作研究對象的對照。 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 129 （二） 隨機化分組原則 ? 常用的幾種隨機化方法： ? ? ? ? 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 130 優(yōu)缺點 ?優(yōu)點： ? ①研究結果有良好的可比性，特別是采