【正文】 但是，與氯霉素或林可霉素的作用機(jī)制不同，惡唑烷酮類藥物并不是通過(guò)抑制肽酰轉(zhuǎn)移酶或抑制翻譯終止反應(yīng)來(lái)抑制蛋白質(zhì)的合成，而是通過(guò)與靠近 30S界面的 50S亞單位結(jié)合，以阻止 70S起始復(fù)合物的形成。較早的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn) mar操縱子和 sox操縱子能夠提高抗菌藥物的多重耐藥性。 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV發(fā)生變異的耐藥機(jī)制 ? DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV作為喹諾酮類藥物的另一個(gè)作用靶位，近年來(lái)進(jìn)行了很多的研究。 ? 編碼這些酶的基因（ gyrA/gyrB/parC/parE）的核苷酸順序以及這些酶的氨基酸順序都具有很大的相似性。 喹諾酮類 拓?fù)洚悩?gòu)酶 DNA復(fù)合物與 DNA復(fù)制叉和 RNA多聚酶的交互作用 ? 在體外，通過(guò)與 DNA促旋酶的交互作用能夠很快地抑制 DNA的合成，與拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV的交互作用所引起的 DNA合成抑制比較緩慢。 喹諾酮類 拓?fù)洚悩?gòu)酶 DNA復(fù)合物與 DNA復(fù)制叉和RNA多聚酶的交互作用 ? 喹諾酮類藥物不僅能夠抑制 DNA的合成，在較高的濃度下，也能抑制 RNA的合成。 ? 另外，與酶 DNA復(fù)合物結(jié)合的喹諾酮類藥物，在拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用下，隨著由喹諾酮類的誘導(dǎo)而造成的 DNA發(fā)生斷裂而被釋放出來(lái)。 ? 拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用方式一般經(jīng)過(guò)三個(gè)步驟完成 : ? 第一步是酶與 DNA結(jié)合，使 DNA的一條鏈或兩條鏈產(chǎn)生缺口或斷裂； ? 第二步是酶從已經(jīng)形成的臨時(shí)缺口通過(guò) DNA鏈，這個(gè)過(guò)程正常情況下在分子內(nèi)進(jìn)行，但在特殊情況下也可以在分子間進(jìn)行而導(dǎo)致雜合 DNA分子的形成； ? 在最后階段，斷開(kāi)的 DNA鏈重新閉合，形成相對(duì)于天然 DNA底物或是 “ 松弛 ” 或是 “ 超螺旋 ” 的雙鏈，并釋放出 DNA和酶。 二、喹諾酮類藥物的作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性 （一）喹諾酮類藥物的作用機(jī)制 ? 喹諾酮類抗菌藥物抑制 DNA的合成一方面通過(guò)對(duì)靶酶的作用，使 DNA斷裂，另一方面用可逆的喹諾酮類 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶三元復(fù)合物與復(fù)制叉碰撞而轉(zhuǎn)化為不可逆的狀態(tài) 。有多種細(xì)菌存在著內(nèi)源性 TMP抗性，與大腸埃希菌相比，乳酸桿菌的 DHFRs對(duì) TMP的敏感程度要低，啤酒片球菌 (Pediococcus cerevisiae) 對(duì) TMP的 IC50要高出 1000倍，脆弱擬桿菌及梭狀芽孢桿菌 (Clostridium spp)等厭氧菌對(duì) TMP更加不敏感，從其中分離純化的 DHFR與大腸埃希菌相比， IC50要高出幾百至上千倍 。由于基因突變，使得這類菌不能使脫氧鳥(niǎo)苷酸甲基化成胸腺嘧啶核苷酸，而需要外源的胸苷。 DHFR家族 1中所有成員都位于 DNA組件中，家族 2亦是如此 。 ? 其實(shí)，這種復(fù)雜的機(jī)制同樣已在其他一些過(guò)程中出現(xiàn)，如噬菌體的溶源現(xiàn)象，表面抗原變異，環(huán)狀染色體的單體化等。 （ 1）質(zhì)粒介導(dǎo)的 DHFR的多種類型 ? 在鼠傷寒沙門氏菌中分離到 Ⅲ 型 DHFR，此菌在動(dòng)物中流行，偶而感染人體 。 （ 2） TMP作用靶酶的染色體基因突變： ? 酶性質(zhì)的改變可以是磺胺類耐藥的主要原因，通過(guò)遺傳分析進(jìn)一步表明，一個(gè)基因的不同突變可使同一種酶產(chǎn)生幾種改變形式，即按各種不同的方式改變酶的性質(zhì)。 二氫葉酸還原酶發(fā)生變異的耐藥機(jī)制 1）染色體介導(dǎo)的 TMP抗性 ? （ 1）抗性基因插入： ? 有報(bào)道從 11株肺炎雙球菌 TMP抗性株（ MIC64~512μg/ml ）中分離得到的 DHFR基因，再經(jīng) PCR擴(kuò)增測(cè)序，發(fā)現(xiàn)有兩種主要的突變類型，這兩種類型中有 6處發(fā)生了同樣的變化，分別是 Glu20→Asp, Pro70→Ser, Gln81→His, Asp92→Ala, Ile100→Leu, Leu135→Phe ； ? 點(diǎn)突變?cè)囼?yàn)表明 Ile100→Leu 的突變導(dǎo)致 TMP的 ID50（ 50%inhibitory doses, 50%抑制劑量）增加 50倍。這樣就使那些能利用二氫蝶啶和 PABA的細(xì)菌無(wú)法合成足夠的葉酸，于是生長(zhǎng)受到抑制； ? 抗菌增效劑甲氧芐胺嘧啶能抑制二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸無(wú)法還原為四氫葉酸，因而也阻礙了葉酸的代謝和利用。n, descubre la sulfamida. Publica el art237。在結(jié)構(gòu)上它與氨酰 tRNA的 3’末端相似。后一種往往是致死性的 ,其發(fā)病常常是延緩出現(xiàn) ,且其發(fā)病原因尚不清楚。 甘氨酰四環(huán)素 ? 研究表明， tigecycline具有強(qiáng)效的離體抗菌活性，可抑制廣泛的致病菌，包括對(duì)早期四環(huán)素有耐受性的細(xì)菌； ? 在體內(nèi)的保護(hù)作用，尤其是抗四環(huán)素耐受菌作用，與其離體活性一致： 如，對(duì)臨床分離的 37種萬(wàn)古霉素耐受的腸球菌、 26種甲氧西林耐受的金色鏈霉菌和 30種高水平的青霉素耐受的肺炎鏈霉菌的抑制濃度分別在 2或 ?g/mL， 2?g/mL的tigecycline與 ?g/mL的奎寧始霉素?zé)o相互作用。 U M PP a r k核 苷多 異 戊 烯 PP桿 菌 肽 的 作 用多 異 戊 烯 P P粘 肽 合 成N 乙 酰 胞 壁 酰 P P 多 異 戊 烯五 肽三、環(huán)絲氨酸和鄰甲氨酰 D絲氨酸 ? ? D環(huán)絲氨酸和鄰甲氨酰 D絲氨酸的結(jié)構(gòu)與D丙氨酸相似，可干擾丙氨酸消旋酶的作用 ,使 L丙氨酸不能變成 D丙氨酸，并可阻斷兩分子 D丙氨酸連接時(shí)所需 D丙氨酸合成酶的作用。 ? 磷霉素的毒性低，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，對(duì)耐藥性金葡菌、大腸埃希氏菌、變形桿菌、銅綠假單孢菌、沙門氏菌等引起的感染均有效 ,可用于嚴(yán)重的全身性感染如敗血癥、腦膜炎、肺炎及 二、桿菌肽 來(lái)源 ? 桿菌肽最早是由 Johnson等于 1943年從一個(gè)受傷的 7歲的小女孩 ,Margaret Tracy，身上分離的菌株的培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)的，故其名稱為 Bacitracin(融合有病孩的名字 )，目前的生產(chǎn)菌株為枯草芽孢桿菌 (Bacilus Subtilis)。 ? 其它鏈霉菌如綠色產(chǎn)色鏈霉菌 (Streptomyces uiridochromogenes)和威德摩爾鏈霉菌(Streptomyces wedmorems)等也能產(chǎn)生該物質(zhì) 。其中有 40%左右的細(xì)菌是由于 RpoB 密碼子 531位的絲氨酸變?yōu)榱涟彼崴拢挥?3%左右的細(xì)菌是由于 526位的組氨酸變?yōu)榫彼崴隆? ? 臨床上它可用于結(jié)核病、麻風(fēng)病、急性肺部感染、化膿性皮膚病、沙眼病等治療。 二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用 ? 利福布汀在體外對(duì)幽門螺桿菌（ Helicobater pylori）的抑制濃度非常低 。如芳香核為苯環(huán) ,則稱為苯安莎霉素族 (benzoquinoid),包括格爾德霉素 (geldanamycin)、柄型菌素 (ansamitocins)等 。 = O C O C H 3C H3格爾德霉素 柄型霉素 二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用 名稱 生物學(xué)活性 鏈伐立星類 抗細(xì)菌 (包括革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌和分枝桿菌 )； 抗病毒； 抑制逆轉(zhuǎn)錄酶 利福霉素類 抗細(xì)菌 (包括革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌和分枝桿菌 )； 抗病毒； 抑制逆轉(zhuǎn)錄酶 康樂(lè)霉素 抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌； 免疫抑制 顆粒霉素 抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌 鹵霉素 抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌 格爾德霉素 抗原蟲(chóng)； 抑制逆轉(zhuǎn)錄酶 萘霉素 抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌； 維生素 K的拮抗劑 柄型菌素類 抗真菌； 抗原蟲(chóng)； 抗白血病、抗腫瘤 二、利福霉素類抗生素的應(yīng)用 ? 利福平適用于耐藥結(jié)核桿菌、耐藥金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腸球菌等引起的感染 。 ? 因其副作用較小 ,對(duì)結(jié)核分枝桿菌有很強(qiáng)抑菌或殺菌作用 ,故主要用于耐藥結(jié)核分枝桿菌感染 。 三、 細(xì)菌對(duì)利福霉素類抗生素的產(chǎn)生 耐藥性的作用機(jī)制 ? 細(xì)菌對(duì)利福平和利福布汀產(chǎn)生耐藥性的主要原因是由于依賴于 DNA的 RNA多聚酶（ RpoB） β 亞基的氨基酸發(fā)生變異 。 第二節(jié) 其他類別的抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素 其他類別的抑制細(xì)菌 細(xì)胞壁合成的抗生素 ? β 內(nèi)酰胺類抗生素和糖肽類抗生素是臨床上非常重要的抗細(xì)菌抗生素 ,其作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 。 ? 由于磷霉素與 UDPNAG轉(zhuǎn)移酶的親和力較小，故必須使用高濃度的磷霉素才能起抑制作用。 ? 研究表明最具活性的離子是 Cd2+、 Mn2+和 Zn2+，而桿菌肽分子中的二氫噻唑環(huán)和組氨酸殘基的咪唑環(huán)中 3位氮為二價(jià)金屬離子的結(jié)合部位。 四環(huán)素與 TetRD之間相互作用 一、四環(huán)類抗生素 －－－－抗耐藥菌結(jié)構(gòu)類似物 ? 根據(jù)細(xì)菌對(duì)四環(huán)素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制，通過(guò)對(duì)四環(huán)素結(jié)構(gòu)的化學(xué)修飾，已經(jīng)得到了一些具有外排蛋白抑制劑功能的結(jié)構(gòu)類似物； ? 13[（ 3氯丙基）硫 ]5羥基 α 6脫氧四環(huán)素等第三代四環(huán)類是很好的外排蛋白抑制劑：它與四環(huán)素合并使用對(duì)許多四環(huán)素耐藥細(xì)菌具有協(xié)同作用，如對(duì)具有 A組或 B組 Tet蛋白的大腸埃希氏桿菌、具有 K組蛋白的金黃色葡萄球菌和具有 L組蛋白的糞腸球菌等都具有很好的協(xié)同作用。 二、氯霉素 ———結(jié)構(gòu)特征 ? 從氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)可知，其有 2個(gè)手性碳原子 ,因而有 4種旋光異構(gòu)體，其中僅是 D(一 )蘇阿糖型的有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素； ? 臨床所用的合霉素 (syntomycin)是氯霉素的外消旋體，療效為氯霉素的一半； ? 目前臨床應(yīng)用的一些氯霉素結(jié)構(gòu)類似物有 :甲砜霉素 (thiamphenicol)、甲砜霉素甘氨酸酯、無(wú)味氯霉素即氯霉素棕櫚酸酯 (chloramphenicol palmitate)、琥珀氯霉素 (chloramphenicol succinate)、氯霉素甘氨酸酯、氯霉素硬脂酸酯和氯霉素精氨酰琥珀酸等。 三、甾類抗生素 －－－ 羧鏈孢酸的 結(jié)構(gòu)特征 三、甾類抗生素 －－－抗菌特性 ? 對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和分枝桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用 ,對(duì)青霉素敏感菌和耐藥菌也有較強(qiáng)的抑菌作用； ? 臨床上作為有價(jià)值的二線藥物 ,用于治療青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌的感染等； ? 它和青霉素、四環(huán)素等其它抗生素還有協(xié)同作用。 Mupirocin的化學(xué)結(jié)構(gòu) 第四節(jié) 有關(guān)化學(xué)合成類抗細(xì)菌藥物 的作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性 一、磺胺類藥物的作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性 ? 發(fā)現(xiàn)： ? 20世紀(jì)初，人類已發(fā)明和擁有了一些療效顯著的化學(xué)藥物，可以治愈原蟲(chóng)病和螺旋體病，但對(duì)細(xì)菌性感染則束手無(wú)策，為此，人們?cè)噲D研制一種新藥以征服嚴(yán)重威脅人類健康的病原菌； ? 這一難關(guān)終于在 1932年被 32歲的德國(guó)藥物學(xué)家、病理學(xué)家、細(xì)菌學(xué)家格哈德 NN H 2N N S O 2 N H 2H 2S O 2N HR 2 _ N H _ R 1百浪多息的化學(xué)結(jié)構(gòu) 磺胺結(jié)構(gòu)通式 （一）磺胺類藥物的作用機(jī)制 ? 1940年 ,Wood和 Fildes研究了磺胺的作用機(jī)制，并闡明由于它的分子結(jié)構(gòu)、電荷分布與細(xì)菌生長(zhǎng)所需要的對(duì)氨基苯甲酸（ PABA, paraamino benzoic acid）高度相似，因而兩者發(fā)生了競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用； ? 之后，美國(guó)的 Lederle實(shí)驗(yàn)室的學(xué)者發(fā)現(xiàn) PABA是葉酸的一個(gè)組分，磺胺能與 PABA互相競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合成酶，從而妨礙葉酸合成。 1）染色體介導(dǎo)的磺胺抗性 （ 2）基因重組 ? 同源重組使得受體菌 dhps基因鄰近的限制性位點(diǎn)與供體菌相應(yīng)位點(diǎn)發(fā)生了大段 DNA交換； ? 非同源重組導(dǎo)致了供體 dhps基因整合到供體菌中，造成 dhps基因重復(fù)；