【正文】 患者入選標(biāo)準(zhǔn)為：近期內(nèi)（5~21d）發(fā)生心肌梗死者和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)~≤20U者。35mg和75mg組并不能顯著性地防止心律失常復(fù)發(fā)，而100mg和125mg組與安慰劑組相比，能顯著延長心律失常復(fù)發(fā)時(shí)間（P=）。同樣與華法林合用時(shí)，也未見明顯的藥物動(dòng)力學(xué)改變。另給實(shí)驗(yàn)鼠iv阿齊利特1~18mg?kg1后進(jìn)行觀察，任何劑量下心率均可見不同程度的降低(P＜)，而MAP則依劑量不同反應(yīng)不一。對(duì)超過500名志愿者進(jìn)行口服阿齊利特安全性及耐受性的試驗(yàn)[8]表明，~8mg?kg1后12h觀察，8mg?kg1最大劑量下，QTc間期延長32%，而并未出現(xiàn)PR和QRS間期及心率、血壓的明顯改變，表明耐受性良好，無嚴(yán)重心律失常和其他心外不良反應(yīng)出現(xiàn)。僅一種代謝產(chǎn)物具有Ⅲ類抗心律失?；钚裕溲獫{濃度不到母體化合物的5%[8，9]。在阿齊利特的抗心律失常作用中，很難明確區(qū)分它對(duì)哪個(gè)通道的阻斷作用所占比例更大。本文主要對(duì)其目前的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用情況做一綜述。附件1:阿齊利特新型III類抗心律失常藥物阿齊利特（Azimilide）[摘要]阿齊利特是一種能同時(shí)阻斷Ikr和Iks的新型III類抗心律失常藥物，其作用機(jī)制是延長心肌動(dòng)作電位時(shí)程（APD）和有效不應(yīng)期（ERP）而延長心肌復(fù)極。 胺碘酮注射液是該類藥品的主導(dǎo)產(chǎn)品,銷售呈上升走勢,2005年上半年胺碘酮銷售數(shù)量占該類藥品整體銷售數(shù)量的72%,銷售金額占91%，該產(chǎn)品由賽諾菲公司生產(chǎn)，臨床應(yīng)用負(fù)荷量按體重3mg/kg，然后以1～，～1mg/min,一日總量1200mg。其它藥品與伊布利特相關(guān)性不大，本文不做為伊布利特的相關(guān)藥品分析。目前國內(nèi)沒有上市產(chǎn)品，安徽豐原藥業(yè)股份有限公司的富馬酸伊布利特注射液獲得生產(chǎn)批件。伊布利特是國內(nèi)進(jìn)入臨床研究、未上市的抗心律失常新藥。其膠囊劑型有120μg，250μg，500μg三種。總計(jì)金額（元）26280012924501構(gòu)成2002年2003年2004年2005年上半年排序地區(qū)金額：萬元構(gòu)成金額：萬元構(gòu)成金額：萬元構(gòu)成金額：萬元構(gòu)成1上海2天津3北京4廣州5重慶6濟(jì)南7石家莊8杭州9西安0010沈陽0011哈爾濱0012南京0013武漢0014長沙0015成都16鄭州0000總計(jì)金額（元）947006111827561140318915634221總計(jì)數(shù)量（）5236241678794179551213315081注：表內(nèi)數(shù)據(jù)為十六個(gè)重點(diǎn)抽樣地區(qū)的抽樣數(shù)據(jù)索他洛爾生產(chǎn)廠家目前共有3家，銷量量大的是中美上海施貴寶制藥有限公司，%；其次是山東魯南制藥股份有限公司，%，江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)公司產(chǎn)品于2004年3季度上市，僅在重慶、石家莊有少量銷量。連云港正大天晴藥業(yè)、江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)還生產(chǎn)2Ml：20Mg注射劑，注冊(cè)商品名有魯南制藥的“偉特”、揚(yáng)子江藥業(yè)的“伊緩”等。dl一索他洛爾的分子中含有MeSO4基團(tuán)，能阻滯1k，延長竇房結(jié)和房室結(jié)的APD和ERP；抑制竇房結(jié)及浦氏纖維異常自律性；延長竇房結(jié)、房室結(jié)及房室旁路的前向和逆向傳導(dǎo)的ERP。圖9：不同地區(qū)胺碘酮制劑銷售金額走勢圖該產(chǎn)品注射劑型均為賽諾菲公司生產(chǎn),國產(chǎn)廠家只生產(chǎn)片劑產(chǎn)品，規(guī)格為200MG。目前國際市場上由美國惠氏、法國賽諾菲－圣德拉堡兩大公司占據(jù)了胺碘酮處方藥主力市場。該藥還有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和外周血管，降低心臟作功，減少心肌耗氧量。美西律銷售不穩(wěn)定，整體呈上升走勢，該藥品16個(gè)重點(diǎn)地區(qū)輔貨率為100%，主要生產(chǎn)廠家有：上海九福藥業(yè)有限公司、河北石家莊中諾制藥新華制藥分廠、上海信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司等。研究發(fā)現(xiàn)，在所有鈣通道阻滯劑中，唯一對(duì)心律失常有益處的藥是異搏定——維拉帕米，該藥整體銷售呈下降走勢，下降幅度不大，該藥品16個(gè)重點(diǎn)地區(qū)輔貨率為100%，主要生產(chǎn)廠家是：德國基諾藥廠、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、上海九福藥業(yè)有限公司等。合計(jì)37666816452168065339336231328410注：表中數(shù)據(jù)為抽樣醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)中藥品種銷量最大：中藥制劑共有2個(gè)品種——心律寧（苦參堿）和寧心寶（蟲草頭孢菌絲）；苦參堿在臨床上多用于治療肝炎，其做為抗心律失常的藥物正在研究中，因此，本數(shù)據(jù)所統(tǒng)計(jì)的做為抗心律失常藥的銷售數(shù)值偏大，供參考。臨床上用于抗心律失常的藥物還有阿托品、地高辛、腺苷等藥品，由于上述藥品主要用于其它疾病治療，本報(bào)告中不做為抗心律失常藥分析。臨床應(yīng)用的藥物已近40個(gè)品種。2005年上半年銷售金額統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：心血管系統(tǒng)用藥共有10種劑型，主要是片劑約占40%，水針劑約占34%、粉針劑約占16%，膠囊劑約占9%，其它劑型不足1%，總之，注射用藥占心血管系統(tǒng)用藥的70%以上。心血管系統(tǒng)用藥中除尼莫地平銷售呈下降走勢外，其它品種整體上都是呈現(xiàn)上升趨勢，其中：前列地爾、銀杏葉制劑、二磷酸果糖、氨氯地平、葛根素自2003年2季度起銷售增長幅度最大。周圍血管擴(kuò)張藥銷量列第5位，%，%，%，%。2004年，腦血管系統(tǒng)用藥高達(dá)289億元，%，%，銷量列前5位的藥物是：前列地爾、銀杏葉制劑、二磷酸果糖、氨氯地平、單硝酸異山梨酯；2005年上半年心腦血管系統(tǒng)用藥高達(dá)173億元，比2004年同期增長了20%，占該年度醫(yī)院用藥總量的17%，銷量列前5位的藥物是：前列地爾、銀杏葉制劑、二磷酸果糖、氨氯地平、單硝酸異山梨酯。國內(nèi)市場心腦血管系統(tǒng)用藥分析本報(bào)告所統(tǒng)計(jì)醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)以全國16個(gè)重點(diǎn)城市中床位數(shù)在500張以上的醫(yī)院的藥品銷售數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。本報(bào)告數(shù)據(jù)來自16個(gè)重點(diǎn)城市抽樣醫(yī)院的銷售數(shù)據(jù)，其中，床位數(shù)在500張以上的醫(yī)院的數(shù)據(jù)占本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的70%以上，床位數(shù)在500～300張之間醫(yī)院的銷售數(shù)據(jù)占本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的25%以上，床位數(shù)在300張以下的醫(yī)院的銷售數(shù)據(jù)，占本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的5%以下。 本報(bào)告所采用數(shù)據(jù)推總級(jí)別為3級(jí)：1級(jí)推總至全國市場，2級(jí)推總至抽樣地區(qū)市場，3級(jí)為抽樣醫(yī)院原始數(shù)據(jù)，在所引用數(shù)據(jù)下均有注示。心血管系統(tǒng)用藥包括：強(qiáng)心藥、抗心律失常藥、利尿降壓藥、鈣拮抗藥、B受體阻滯藥、作用于a受體的藥物（腎上腺素能藥物）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、血管緊張素II受體拮抗藥、其它血管舒張藥、抗休克血管活性藥及改善心腦代謝藥、調(diào)血脂藥、抗凝血及溶栓藥、其它藥物（改善心腦循環(huán)藥）及中藥制劑藥物（上述分類以醫(yī)保目錄中分類為依據(jù)）。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥銷量列第6位，銷量占心腦血管醫(yī)院用藥銷售總量的8%，銷量占心腦血管醫(yī)院用藥銷售總量的7%，銷量占心腦血管醫(yī)院用藥銷售總量的6%，銷量占心腦血管醫(yī)院用藥銷售總量的6%。另外三七、參麥、硝苯地平銷售增幅也比較大；燈盞花、鎮(zhèn)腦靜（麝香/梔子/郁金/冰片）銷量自2003年1季度起銷量增幅加大，并呈一路攀升的走勢；氯沙坦鉀、福辛普利、非洛地平自2002年4季度起銷售增幅加大，并在后市呈現(xiàn)明顯的上升走勢。圖3：心腦血管系統(tǒng)用藥2005年上半年劑型銷售金額分布圖2 抗心律失常藥銷售分析心律失常是臨床上的一種癥狀，不論心臟有無器質(zhì)性病變均可發(fā)生心律失常。1971年VaughanWilliams根據(jù)抗心律失常藥作用于跨膜動(dòng)作電位為基礎(chǔ)分為四大類：Ⅰ類：鈉通道阻滯劑，Ⅱ類：β受體阻滯劑，Ⅲ類：延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物，IV類：鈣拮抗藥物,這種分類方法雖然也有不足之處，但至今，仍被臨床上采用。20022005年上半年抗心律失常藥銷售呈上升走勢，、%,、%,、%,、%。苦參堿目前共有30多個(gè)廠家的產(chǎn)品在抽樣醫(yī)院內(nèi)有銷售，銷量較大的廠家依次是：山西金晶藥業(yè)有限公司、廣東廣州明興制藥有限公司、吉林長春天誠藥業(yè)有限公司、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)有限公司、江蘇連云港正大天晴制藥有限公司；該產(chǎn)品16個(gè)重點(diǎn)地區(qū)輔貨率為100%。鈉通道阻滯藥又分為A、B、C三類，A類藥品包括：依地酸二鈉、奎尼丁、丙吡胺等，B類藥品包括：美西律、莫雷西嗪、阿普林定；C類藥品包括普羅帕酮，另有利多卡因、普魯卡因、苯妥英鈉等藥品用于抗心律失常，也用于麻醉等其它科室，本報(bào)告對(duì)上述品種不加以分析，其銷量末列入統(tǒng)計(jì)?？岫∽?918年開始用于臨床，是廣譜抗心律失常藥物，已被作為這一類藥物中的標(biāo)準(zhǔn)制劑，由于副作用的影響，目前用量漸少。胺碘酮金額（元）921417610759108132812337791275數(shù)量（）2637552301275834077401805620價(jià)格（元/）262800292450數(shù)量（）對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用，可能有縮小心肌梗死后的壞死面積。胺碘酮是國內(nèi)大城市樣本醫(yī)院心臟病?？朴盟幥?0個(gè)品種之一，國內(nèi)已有許多廠家生產(chǎn)。胺碘酮的生產(chǎn)廠家比較多，2005年2季度統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，銷量最大的是賽諾菲公司，杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥和法國賽諾菲溫莎公司二者銷量占胺碘酮銷售總量的98%，銷售呈快速增長的走勢。表9：不同地區(qū)胺碘酮制劑銷售金額構(gòu)成統(tǒng)計(jì)表心電圖表現(xiàn)為P一R，Q～T，Q一Tc間期延長，QRS無明顯改變。、。2002年2003年2004年2005年上半年地區(qū)圖12：索他洛爾制劑不同廠家銷售金額走勢圖合計(jì):萬元1111注：表內(nèi)數(shù)據(jù)為十六個(gè)重點(diǎn)抽樣地區(qū)的推總數(shù)據(jù)5 溴芐胺托西酸鹽（溴芐胺）本產(chǎn)品往往是心肺復(fù)蘇時(shí)藥物和危重型心律失常時(shí)用藥，本套統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品只有哈藥總廠一家產(chǎn)品于2004年3季度在西安、武漢首次銷售，目前僅在西安、武漢、哈爾濱、沈陽、濟(jì)南地區(qū)銷售；該產(chǎn)品規(guī)格為750MGPOWD、CO500MGPOWD，關(guān)開該產(chǎn)品的資料比較少。構(gòu)成1750MGPOWD金額（元）002924501數(shù)量（支）0058981價(jià)格（元/支）總計(jì)數(shù)量（支）5100158981注：表內(nèi)數(shù)據(jù)為十六個(gè)重點(diǎn)抽樣地區(qū)的抽樣數(shù)據(jù)圖15：不同地區(qū)溴芐胺托西酸鹽制劑銷售金額走勢圖表16：不同地區(qū)溴芐胺托西酸鹽制劑銷售金額構(gòu)成統(tǒng)計(jì)表初步的臨床試驗(yàn)表明多非利特可用于持續(xù)性心動(dòng)過速和室外上性心動(dòng)過速，包括房顫動(dòng)、房撲和陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速（PSVT）的預(yù)防和復(fù)律。臨床研究表明：該藥具有高度選擇性，通過激活緩慢的內(nèi)向鈉離子流，阻斷心肌細(xì)胞鉀離子外流，增加復(fù)極化作用，能有效延長動(dòng)作電位時(shí)程，同時(shí)延長心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期（ERP），藥物終止房性心律失常比室性更為有效，對(duì)心房ERP作用比心室明顯10倍，并使除顫閾值減低。北京紅惠生物制藥、成都藥友科技、石家莊泰科、合肥創(chuàng)新等6家已獲得臨床批件，另外4家已審批完畢，是頗有前途的青苗產(chǎn)品。通過上述分析，我們可以用胺碘酮注射劑、普羅帕酮注射劑、溴芐胺托西酸鹽注射液的市場容量來預(yù)測伊布利特末來的市場容量。靜脈滴注胺碘酮最好不超過3～4天。 292450 數(shù)量（支） 臨床用于轉(zhuǎn)復(fù)防止房撲﹑房顫﹑室上性心動(dòng)過速的復(fù)發(fā)和減少近期心肌梗死患者發(fā)生心律失常性猝死的危險(xiǎn)。1作用機(jī)制阿齊利特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他單純阻斷Ikr的第二代藥物(如多非利特、伊布利特)不同，缺少甲磺酰胺基結(jié)構(gòu)，系氯苯呋喃類化合物，是第一種人工開發(fā)出的可同時(shí)阻斷Ikr和Iks而延長心肌APD和ERP的藥物[1]。阿齊利特對(duì)L型鈣離子通道及內(nèi)向鈉流也有阻斷作用，其IC50分別是阻斷Iks濃度的10倍和5倍[3]。雖然，阿齊利特靜脈給藥與口服同樣有效，但就目前積累的經(jīng)驗(yàn)及大多數(shù)臨床試驗(yàn)給藥方法而言，臨床常用給藥方法是100~125mg,po,qd[3]。在一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，384例房撲或房顫已轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的患者隨機(jī)分為阿齊利特50，100，125mg組及安慰劑組，先給予上述劑量3d(bid)后，再維持qd。?kg1和1mg?kg1劑量下，MAP分別升高了10%與27%，而在更大劑量，如10mg?kg1和18mg?kg1，MAP則分別降低了1%與6%[12]。因此，阿齊利特與地高辛或華法林合用時(shí)無明顯藥物相互作用，不需調(diào)節(jié)劑量[8]。另外，在此試驗(yàn)中，阿齊利特的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，整個(gè)試驗(yàn)中無患者死亡，僅1例患者（100mg劑量組）發(fā)生了尖端扭轉(zhuǎn)型室速。試驗(yàn)分為3組：阿齊利特25mg?d1及100mg??d1治療組和安慰劑對(duì)照組。ALIVE(AzimilidePostInfarctSurvivalEvaluation)試驗(yàn)是一項(xiàng)大規(guī)模多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)價(jià)阿齊利特對(duì)有猝死危險(xiǎn)的心肌梗死后病人各種原因所致的總死亡率的影響，另一目的是用心率變異性(HRV)識(shí)別出心肌梗死后有猝死危險(xiǎn)的病人。在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[14]中，對(duì)193例陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速患者進(jìn)行了觀察，先給予po阿齊利特負(fù)荷量3d（bid），再分別給予35,75,100,125mg或安慰劑qd，維持至180d