【正文】 ? 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品有效期一般以產(chǎn)品長期試驗的穩(wěn)定性研究時間和結(jié)果確定。 ? 申請延長有效期者，申報單位應(yīng)提供足以支持其申報有效期的長期留樣穩(wěn)定性試驗的結(jié)果。 3） 對于吸入氣霧劑 ， 推薦的熱循環(huán)實驗包括一天內(nèi)進行三到四次六小時的循環(huán) ，溫度在冰點以下和 40℃ （ 75～ 85%RH） 之間 ， 該實驗需持續(xù)考察六周 。 （ 3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究 及臨床試驗所使用的供試品的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)一致 。5% R H ，應(yīng)足以建立藥物穩(wěn)定性特點 （一般為 0 ， 3 ， 6 月）6 個月 U S P 233 批樣品與上市包裝相同 同 I C H 同 I C H 6 個月 長 期 試 驗 樣品及包裝狀態(tài) 貯 存 條 件 試驗次數(shù) （取樣時間點） 考查時間期限現(xiàn)指導(dǎo)原則3 批樣品，供試品的容器和包裝方式與上市產(chǎn)品一致25 ℃177。 2 ℃60% 177。 （ 2） 制劑供試品應(yīng)是放大試驗產(chǎn)品 ， 其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致 。 2℃ ，75%177。 3．如無外消旋化發(fā)生，并且也沒有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中既不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項，也不必訂入立體專屬性的鑒別項。 (3) 一個對映體有嚴(yán)重的毒副作用。 (２ θ)的衍射情況作進一步研究 。 處不得出現(xiàn)Ｂ型的衍射峰 ， 同時在２ θ= 176。 a. 若能證明與上市品種晶型一致，可不進行晶型方面的研究和控制。 （ 2）比較各晶型理化性質(zhì)（熔點、溶解性、穩(wěn)定性、 IR、粉末 X射線衍射）的差異。 ? （ b）加校正因子的自身對照法 當(dāng)各雜質(zhì)在特定波長下檢測時的響應(yīng)值與主成分的響應(yīng)值相差較大時 ， 即應(yīng)采用加校正因子的自身對照法 。 ?（ 1）高效液相色譜法： ? A、用于已知雜質(zhì)檢查 雜質(zhì)對照品的外標(biāo)法。 ? （ 3）對主藥含量低微的制劑品種應(yīng)采用靈敏度高、專屬性強的方法。 制 劑：外形 、 顏色 、 外觀特征 。 FDA關(guān)于制劑中試生產(chǎn) 的指導(dǎo)原則 ? : 列出生產(chǎn)藥物制劑的所有物質(zhì)的名稱和質(zhì)量規(guī)格 . ? : 單位制劑的定量組成 . ? : 敘述所有非活性成分的規(guī)格和分析方法 ,特別是可能有毒性的成分 . ? . ? 5. 生產(chǎn)和包裝 ? (1)生產(chǎn)操作 ? (2)再加工 ? 6. 制劑的規(guī)格和分析方法 ? (1) 取樣方法 ? (2) 半成品控制 ? (3) 終產(chǎn)品的規(guī)格和分析方法 美 FDA關(guān)于藥物脂質(zhì)體的 技術(shù)指導(dǎo)原則 ? 藥物脂質(zhì)體制劑對制劑生產(chǎn)條件的變化是敏感的，包括制劑的生產(chǎn)規(guī)模的改變。 ? 除特殊情況外 ， 具正式藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料 ， 一般不要求省級藥檢所復(fù)核 。 ? 二類溶劑：如制備過程中使用了此類溶劑，則在申報臨床研究時，就應(yīng)用可靠的方法對所制備的原料藥（尤其是臨床用樣品）進行溶劑殘留量檢測，并在臨床研究期間繼續(xù)積累數(shù)據(jù)，報生產(chǎn)時將后三步反應(yīng)中使用的此類溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 合成多肽類藥物工藝路線 技術(shù)要求（藥審中心） ? （ 1）一般的合成方法 : ? 液相法 : 提供片段縮合的流程圖 ,給出每步反應(yīng)所用的溶劑 ,催化劑與試劑 . ? 固相法 : 提供流程圖 ,包括最初的縮合 ,常規(guī)的合成循環(huán) ,包括去掉 N端保護基 ,洗滌 ,中和 ,從樹脂上切除該多肽 . ? 多肽的修飾 : 應(yīng)提供修飾的詳細(xì)過程 . ? 多肽的純化 : 應(yīng)采用合適的方法將所需的多肽從雜質(zhì)中分離出來 . ? 應(yīng)詳細(xì)說明粗品多肽的純化過程 . （ 2）反應(yīng)進程的控制方法 : ? 液相法 : 一般采用 TLC法控制。 對工藝過程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關(guān)物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物 ， 應(yīng)說明其檢測方法和控制限度 。C ? 毒性 mg/kg mg/kg (LD50大鼠口服 ) 對眼睛有強刺激 美國 FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則中對“原料”的要求 ① 是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件； ② 有商業(yè)來源； ③ 其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì) 情況在化學(xué)文獻中均有明確描述： ④ 其獲取方法是眾所周知的（主要指從 動植物提取的起始原料及半合成抗生 素）。C 13186。 手性中心引入的三種方式 : 第一 . 直接從起始原料中帶入 應(yīng)提供控制起始原料光學(xué)純度的方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （ 2） 需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料 、 手性試劑及引入手性中心后的重要中間體的光學(xué)純度 ， 并提供詳細(xì)檢測方法及圖譜 。 （ 4）終產(chǎn)品的純化方法 : ? 先用凝膠柱脫鹽 , 再用制備型 HPLC純化。同時要說明國內(nèi)外有關(guān)該劑型的研究狀況 ,并提供相關(guān)文獻資料 . 2 處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料 ? 主藥與輔料的相互作用要研究 ? 輔料的篩選要擇優(yōu) ? 輔料來源要規(guī)范 ? 制劑的基本性能要評價 ? 制劑影響因素與包裝材料要考察 ⑴ 主藥與輔料的相互作用要研究 (2) 輔料的篩選要擇優(yōu) 分散片中輔料的篩選 ?沒有選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑 ?沒有選用親水性的粘合劑 ?沒有選用適宜的助流劑 (3) 輔料來源要規(guī)范 關(guān)于藥用輔料的申報要求及技術(shù) 審評要點 （藥審中心） ? 一 、 新藥申報中藥用輔料的原則要求 ? 原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)有正式的藥用標(biāo)準(zhǔn) 、或被主管部門認(rèn)可的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 。 ? 其他情況應(yīng)按新輔料申報 ， 獲準(zhǔn)后方可使用 。 s ） 23 .1 滲透壓（氯化鈉等滲當(dāng)量） 裝量 符號規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定 主藥標(biāo)示含量（％） 二．化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)或組分 確證的技術(shù)要求 化學(xué)藥品 /生物制品指導(dǎo)原則 ? 新藥申報單位在進行藥品注冊的申請中，必須報送原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究資料，包括結(jié)構(gòu)確證的方法、試驗數(shù)據(jù)及圖譜、對圖譜的解析及綜合分析的結(jié)論等。 3. 對異構(gòu)體藥物的鑒別特別強調(diào)專屬性。 ? 也可用精制的原料藥經(jīng)破壞性試驗后的樣品進行試驗。 ? 供試品溶液 I (1mg/ml) 及 II () 。 3． 規(guī)范了有關(guān)物質(zhì)的限量 ? 重視對制劑有關(guān)物質(zhì)的研究。 ? （ 2）申報單位有權(quán)選擇上市晶型以外的 ? 晶型。 多晶型問題的處理原則 ? 1)已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻中已明確該原料藥是某種晶型的，仿制時應(yīng)注意晶型與其保持一致，同時研究合適的晶型控制方法，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進行控制； ? 2)無文獻報道的，如為難溶性口服固體制劑或混懸液等非均一性制劑，則應(yīng)在工藝及質(zhì)控上注意保證自制品晶型的一致性，待臨床研究完成后，再一并評價該晶型是否合適； ? 3)均一液體制劑用原料藥，一般不需考慮晶型問題，除非以某一晶型存在的原料藥不穩(wěn)定，則應(yīng)選擇比較穩(wěn)定的晶型。 C左右的第三種晶型分別進行溶解度的測試 。 （五）立體異構(gòu)體藥物質(zhì)量研究 的幾個關(guān)鍵點 對映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理 作用的關(guān)系 。 對于含有多個手性中心的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果，對映異構(gòu)體不可能存在，則可不訂入對映異構(gòu)體檢查項，但應(yīng)對其他可能產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體進行控制。 5%RH）， 強光（ 4500177。 5%RH （ 3）長期試驗：適用于原料藥與藥物制劑 的考察（三批樣品） 主要考察條件： 25℃ 177?，F(xiàn) 指 導(dǎo) 原 則一批樣品，除去包裝，攤成≤ 5m m 厚薄層，疏松原料攤成≤ 10m m 厚薄層強光照射： 4500l x 177。 2 ℃ 75% 177。 2 ℃ 60% 177。 作為影響因素實驗的一部分 ， 應(yīng)模擬藥品在運輸與使用過程中可能碰到的溫