20xx年醫(yī)學專題—共用設施生產(chǎn)不同藥品用風險識別建立基于健康的暴露限度指南-全中文版-20xx628資料-預覽頁
【正文】 R4)“雜質(zhì)：殘留溶媒指南” 及VICHGL18“中附件3“新獸藥、原料藥與輔料殘留溶媒(修訂)”中描述的稱為“每天允許暴露值”的方法為基礎。因此，每天允許暴露值(PDE)應來源于假設是人類患者的暴露限度可能更實際。 推算限度應考慮到給藥劑量（會受到待處理物種的體重影響）。也可使用如基準劑量（Benchmark）方法來替代無明顯損害作用水平(NOEL)方法。危險源辨識的數(shù)據(jù)應包含非臨床藥效學數(shù)據(jù)、重復劑量毒性研究、致癌性研究，體內(nèi)和體外的基因毒性研究、生殖與發(fā)育毒性研究，以及（療效與副作用）臨床數(shù)據(jù)。關(guān)鍵影響也應該包括任何臨床療效與副作用。如果沒辦法獲得無明顯損害作用水平(NOAEL)，可以應用最低觀察到副作用影響水平(LOAEL)。對于獸藥醫(yī)藥產(chǎn)品使用劑量通常以mg/kg為基準。定義其他不包含在以上因子中的不確定性因素的其他修正因子使用也課接受，并提供文獻數(shù)據(jù)來良好支持并提供充分討論來支持其使用如：缺乏生殖和發(fā)育毒性數(shù)據(jù)（）。以上體現(xiàn)的調(diào)整因子默認值的推導如有充分和科學依據(jù)是可被接受的?；颊咭蚴艿轿廴镜幕钚晕镔|(zhì)造成的意外的藥效影響可能構(gòu)成危險與危害，因此在辨識關(guān)鍵影響時，應該考慮臨床藥理數(shù)據(jù)。改變給藥途徑可能會改變生物利用度；因此如果指定給藥途徑生物利用度有較明顯差異（例如大于40%），途徑途徑外推法應加校正因子。預計途徑到途徑外推將根據(jù)具體情況進行。鑒于暴露期間，殘留活性物質(zhì)將更嚴格限制（例如，因為，在實際中，殘留活性物質(zhì)攜帶水平可期望通過批基礎在該批減少），基于最大限度，*106癌癥風險，因此，對于沒有閾值的殘留活性物質(zhì)情況下。對有足夠致癌性數(shù)據(jù)存在的基因毒性活性物質(zhì)，應該用單體化合物風險評估以獲得可接受的攝入量來代替以TTC為基礎的可接受攝入量方法。，有高敏潛力及尚無科學數(shù)據(jù)支持其可接受暴露水平或在設施中處理產(chǎn)品的相關(guān)風險不能得到組織和技術(shù)措施的充分控制的活性物質(zhì)和藥用產(chǎn)品生產(chǎn)時要求使用專用設備。生物制藥生產(chǎn)設備的清潔通常在使設備表面的PH值和/或溫度在極端情況下實施，從而導致蛋白質(zhì)產(chǎn)品的降解和失活。然而，在發(fā)育的早期階段，尚沒有得到評估新活性物質(zhì)造成生殖與發(fā)育毒性潛力的非臨床數(shù)據(jù)。 臨床實驗的醫(yī)藥產(chǎn)品早期開發(fā)階段（階段I/II）臨床試驗的醫(yī)藥產(chǎn)品（IMPs）PDE的估算可能難以建立在有限的數(shù)據(jù)基礎上。更多藥理學和毒理學數(shù)據(jù)可用性，單體化合物限度應該按照上述描述的健康基礎暴露限度的獲得來進行計算。用于推導每天允許暴露量（PDE）的中樞動物或人類研究應以原始參考文獻來選擇，并對其質(zhì)量（研究設計、結(jié)果描述、報告準確性等）進行審核。rtzen G. (2004). 結(jié)構(gòu)為基礎的毒理學關(guān)注閾值（TTC）：飲食中低水平存在的物質(zhì)申請指導原則。時間范圍：rtzen G. (2004). Structurebased thresholds of toxicological concern (TTC): guidance for application to substances present at low levels in the diet. Fd Chem Toxicol 42, 6583.Munro IC, Renwick AG, DanielewskaNikiel B (2008). The threshold of toxicological concern (TTC) in risk assessment. Toxicol Lett 180, 151156.Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maier A, Dourson M (2005). Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations. Regul Toxicol Pharmacol, 43, 19.1 Bercu JP amp。65(1):1627.4PDE和ADE是有效的同義詞附件PDE確定策略公司名稱公司地址專家姓名與簽字 日期評估審核日期化學名是否未知遺傳毒性生殖和發(fā)育毒性致癌性高致敏性已識別的危險源 每日允許暴露量依據(jù)用于最終PDE計算的”主導”關(guān)鍵影響選擇的合理性NOAEL和PDE所應用的調(diào)整因子參考用于識別關(guān)鍵組分與劑量的文獻專家簡歷摘要內(nèi)容總結(jié)
（1）2014年11月20日
EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012
人用藥品委員會
獸用藥委員會
共用設施生產(chǎn)不同藥品用風險識別建立基于健康的暴露限度指南
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