20xx年醫(yī)學(xué)專題—共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品用風(fēng)險識別建立基于健康的暴露限度指南-全中文版-20xx628資料(參考版)
2024-11-19 04:34本頁面
【正文】 Dolan DG, (2013). Application of the threshold of toxicological concern concept when applied to pharmaceutical manufacturing operations intended for shortterm clinical trials. Regul Toxicol Pharmacol. 2013 Feb。 Dolan DG, (2013). Application of the threshold of toxicological concern concept when applied to pharmaceutical manufacturing operations intended for shortterm clinical trials. Regul Toxicol Pharmacol. 2013 Feb。F：調(diào)整因子GMP：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范ICH：國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會議LOAEL：最低觀察副反應(yīng)劑量PDE：每天允許暴露值NOAEL：無明顯損害作用水平TTC：毒理學(xué)關(guān)注閾值VICH：國際動物用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會議參考: Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst F, Vos JG, W252。 對于人類產(chǎn)品制造商，包括人用藥物和獸用藥物共用生產(chǎn)設(shè)施的制造商，本指南發(fā)布后一年。對已經(jīng)在公用設(shè)施上生產(chǎn)不同藥品的情況，也需要遵守本規(guī)范，并對其現(xiàn)有的生產(chǎn)安排需要進行科學(xué)的證實。 Fd Chem Toxicol 42, 6583. Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012Page 12/11本項指導(dǎo)原則已發(fā)展為一個風(fēng)險識別工具，方便用于采用科學(xué)和基于風(fēng)險識別的方法，來指導(dǎo)應(yīng)用公用生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)不同藥品，這與GMP指南中第3章與第5章相一致。2 Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst F, Vos JG, W252。每天允許暴露量PDE的確定策略應(yīng)清晰提供用來推導(dǎo)PDE值的調(diào)整因子的理論基礎(chǔ)。在專家審核時，相關(guān)企業(yè)應(yīng)提供在涉及到的關(guān)鍵點討論和選擇關(guān)鍵點原理，以及用于計算每天允許暴露量（PDE）的劑量。6. 每天允許暴露量（PDE）確定策略的報告第4章中列出的建立每天允許暴露量PDE的“關(guān)鍵影響”的識別應(yīng)基于全面的文獻檢索，包括手冊、專著以及電子科技數(shù)據(jù)庫等的檢索。因為大多數(shù)的默認限度為慢性暴露期制定，如果一種藥物物質(zhì)與另一個準備用于短期臨床試驗（Bercu 和多蘭，2013）3藥物共用設(shè)施，一個更高的限度可能合理。明顯時，另一種方法使用分類到特定的默認值類別，如由Kroes 等(2004),Munro 等(2008),和 Dolan 等(2005)2提出的基于低/高預(yù)期藥理藥效、低/高毒性、基因毒性/致癌性，類似于分級排列的毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）方法。相關(guān)化合物生殖和發(fā)育毒性研究有充分數(shù)據(jù)可用的情況下，可用特定類別資料通過應(yīng)用交叉閱讀方法來對未測試的污染物進行風(fēng)險識別。已經(jīng)授權(quán)的藥品也存在科學(xué)知識差距，比如，男性藥物潛在造成胚胎發(fā)育的不良反應(yīng)。 缺少動物生殖與發(fā)育毒性數(shù)據(jù)為了確保對所有人群的保護，應(yīng)該減少殘留活性物質(zhì)的存在至一個不會影響生殖和發(fā)育參數(shù)引起風(fēng)險的水平。針對這個情況，使用活性和完好產(chǎn)品的PDE限度來確定基于健康的暴露限度可能就不需要了。眾所周知，暴露在極端PH值和/或溫度的環(huán)境下，治療大分子和肽會降解和變性，并可能導(dǎo)致藥理失活。有高敏潛力的活性物質(zhì)或藥用產(chǎn)品的分類應(yīng)該考慮是否該物質(zhì)在人類身上高頻率致敏，或在人類發(fā)生嚴重致敏率的可能性基于動物數(shù)據(jù)或其他驗證試驗。所觀察到的反應(yīng)范圍可從暴露敏感化作用輕微病例到潛在致命的過敏反應(yīng)。對于有足夠閾值相關(guān)機理證據(jù)的基因毒性藥品物質(zhì)，沒有明顯基因毒性風(fēng)險的安全暴露水平可以通過用PDE方法來建立。應(yīng)該基于最壞情況暴露場景，目標動物和消費者被暴露的殘留活性物質(zhì)水平均不會超過了TTC來進行證實
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