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20xx年醫(yī)學(xué)專題—methuosis是一種新的蛋白酶獨(dú)立細(xì)胞死亡的形式-預(yù)覽頁(yè)

 

【正文】 ucers of methuosis(10) as pared with mercially available analogues 3–8, which failed to induce the hallmarks of methuosis in culture U251 GBM cells.因?yàn)樾枰狹IPP的濃度≥10μM才能有效誘導(dǎo)methuosis,所以我們開(kāi)始組裝MIPP相關(guān)化合物庫(kù),并與經(jīng)效能提高確實(shí)定的目標(biāo)類似物進(jìn)行初步特區(qū)的比擬。具體來(lái)說(shuō),化合物1〔有效〕與化合物7〔無(wú)效〕的比擬說(shuō)明吡啶環(huán)的重要性,因?yàn)楫?dāng)用段 甲氧基苯基環(huán)化合物來(lái)代替它時(shí)呈現(xiàn)無(wú)效。這些化合物按照三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)與濃度為10μM的MIPP進(jìn)行了活性比擬:〔1〕在24和48 h借助相差顯微鏡進(jìn)行活細(xì)胞的形態(tài)空泡評(píng)估。這一分析結(jié)果〔見(jiàn)表1〕說(shuō)明,第一個(gè)吡啶環(huán)的氮取向是其是否具有活性的一個(gè)關(guān)鍵特征。C, 61 and 95% for 15 and 21, respectively. (C) POCl3, DMF, 0 176。5 甲氧基化合物13,反過(guò)來(lái)用BBr3甲基化形成5OH的化合物15〔圖1B〕。為了確認(rèn)吡啶氮的位置仍然是5 甲氧基取代的化合物活性的關(guān)鍵,類似物16和17被分析。無(wú)論是在MTT法的可行性分析還是在克隆形成實(shí)驗(yàn)中,這種化合物的抑制活性超過(guò)MIPP〔見(jiàn)表1〕。在生理?xiàng)l件下使用MIPP的局限性之一是其在水溶液中始終有一定溶解度。然而,我們有些驚訝,沒(méi)有明顯的產(chǎn)品,可以由21直接烷基化生產(chǎn)。單被烷基化產(chǎn)品的產(chǎn)量在5吲哚的地位是微缺乏道的?!?6〕經(jīng)過(guò)POCl3/DMF的甲?;幚恚虚g體24和25被獨(dú)立制備。Scheme 2. Analogues with 5′ Modifications of the Indole Ring Generated by Functionalizing the Indole Prior to Introduction of the Pyridine MoietyaaConditions and reagents: Compound 22: BBr3, CH2Cl2, ?78 176。C。圖2A顯示的是藥物對(duì)細(xì)胞活力的影響的劑量反響曲線。在這些條件下,MOMIPP顯??然在減少細(xì)胞的生長(zhǎng)和降低細(xì)胞活性方面比MIPP更有效。當(dāng)用集落形成實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估細(xì)胞增殖能力和長(zhǎng)期活力時(shí),MOMIPP和MIPP的區(qū)別就表現(xiàn)非常明顯〔圖4〕。SD) from four separate wells, with the results expressed as percent of the mean of the parallel control wells. (B) U251 cells seeded in parallel 35 mm dishes were treated with MOMIPP (●), MIPP (■), or an equivalent volume of DMSO (▲), and cells were harvested for counting on each of three consecutive days. Each point is a mean 177。例如,我們觀察到類似情況,MOMIPP在親代和抗阿霉素的MCF7乳腺癌細(xì)胞〔圖5C,D〕引起空泡并導(dǎo)致其集落形成能力的降低。為了進(jìn)一步評(píng)估MOMIPP對(duì)正常細(xì)胞的影響,我們把化合物應(yīng)用到人體皮膚成纖維細(xì)胞。這些觀察說(shuō)明,雖然MOMIPP會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性,但與癌癥細(xì)胞系,如U251和MCF7相比,正常細(xì)胞對(duì)這類化合物相對(duì)不太敏感。 SD of determinations performed on three parallel dishes. (E) Normal HMECs were treated with 10 μM MOMIPP or an equivalent volume of DMSO (control) and examined by phasecontrast microscopy after 24 h. (F) MCF7 cells or HMECs were plated in 96well plates. After 48 h, while the cells were still subconfluent, fresh medium containing 10 μM MOMIPP or an equal volume of vehicle (DMSO) was added. MTT viability assays were performed at a 48 h end point. Values are the means (177。幾個(gè)關(guān)于通過(guò)親電化合物進(jìn)行特定蛋白質(zhì)修改的例子已有報(bào)道〔見(jiàn)討論〕。因此,我們致力于制備用活性基團(tuán)微小改進(jìn)的具有生物活性的類似物,這可能對(duì)親光性的藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)工作有一定意義。二苯甲酮類似物〔化合物,苯甲酰MIPP30〕用兩個(gè)步驟制備,首先從2 甲基吲哚的Vilsmeier–Haack中間體〔圖3A〕酰化開(kāi)始。該方案的第二個(gè)步驟,最后30和31兩個(gè)化合物,由4 乙酰吡啶在哌啶條件下耦合醛形成。 (2) AlCl3, benzoyl chloride, 0 176。C, 66%. Compound 35: POCl3, DMF, 0 176。C, 53%. Compound 40: POCl3, DMF, 0 176。2 甲基吲哚在濃硫酸條件下被選擇性硝化生成產(chǎn)物32〔見(jiàn)試驗(yàn)階段驗(yàn)證regiospecificity的細(xì)節(jié)〕,然后加氫生成胺33。按照相同的序列完成以上所述的反響步驟就得到41——6疊氮MOMIPP。 SD), with the results expressed as percent of the mean from parallel control dishes treated with an equivalent volume of vehicle alone (DMSO).討論 methuosis是一種新發(fā)現(xiàn)的非細(xì)胞凋亡的形式,由胞吞胞吐販運(yùn)形式的改變引發(fā),進(jìn)而導(dǎo)致大量細(xì)胞空泡化和細(xì)胞代謝的完整性破壞。在為SAR研究效勞的化合物庫(kù)形成過(guò)程中,我們進(jìn)行了各種indole3carboxaldehydes和芳香酮在哌啶催化下的ClaisenSchmidt縮合反響,從而能有效提供吲哚查耳酮。我們的SAR研究在探求這一類具有誘導(dǎo)methuosis活性的化合物需要什么分子特征方面提供了一些有益的啟示。相反,用OH〔化合物21〕,P甲基芐氧基酯〔化合物26〕和P羧基芐氧基〔化合物27〕修改5位都造成活性的重大損失。在對(duì)MOMIPP以methuosis誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的潛在機(jī)制的思考中,一種可能性是,它可以作為親電試劑〔即邁克爾受體〕。因此,MOMIPP不大可能通過(guò)蛋白質(zhì)的親電改造誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。被廣泛歸類為查耳酮的化合物已被證明通過(guò)多種機(jī)制表現(xiàn)出抗癌活性,包括中斷p53與MDM2蛋白或HDM2的相互作用,抑制P糖蛋白〔13,34〕,〔3537〕和中斷微管聚合。methuosis誘導(dǎo)劑的嚴(yán)格的結(jié)構(gòu)特異性和吲哚和吡啶基團(tuán)特定取代模式的依賴性,區(qū)別了以前報(bào)道為抗有絲分裂劑的查耳酮類化合物和MOMIPP。然而,我們發(fā)現(xiàn)用3,4,5 三甲氧基苯基團(tuán)更換MOMIPP的4吡啶時(shí)產(chǎn)生一種化合物。一個(gè)可能的例外在一份報(bào)告中被指出,報(bào)告稱一個(gè)被稱為“C2的〞查爾酮的衍生物可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞以非凋亡的死亡機(jī)制死亡,其中涉及自噬泡的積累。MOMIPP的特定受體〔S〕在未來(lái)的進(jìn)一步鑒定將是十分重要的,主要有以下幾個(gè)原因:〔1〕確定的受體〔S〕的表達(dá)水平或活性可能有確定腫瘤的哪種類型對(duì)這種化合物最敏感的預(yù)測(cè)價(jià)值,〔2〕理解MOMIPP針對(duì)的蛋白質(zhì)的功能〔S〕可能有助于評(píng)估對(duì)正常細(xì)胞的潛在毒性,〔3〕對(duì)受體蛋白〔S〕的了解將有助于藥物結(jié)合位點(diǎn)的分析,借此可以提出修改意見(jiàn),以提高藥效或特異性。MOMIPP的核心支架是偽芳酮的〔由于一方包含雙乙烯基取代酰胺,而另一個(gè)包含一個(gè)4 吡啶〕,并可能會(huì)表現(xiàn)出與二苯甲酮類似的光激發(fā)化學(xué)性質(zhì)。這種可能性也正在進(jìn)一步研究。初步研究說(shuō)明,MOMIPP誘發(fā)空泡的能力并不僅限于癌細(xì)胞〔圖5EH的〕。然而,類似溶解度問(wèn)題已經(jīng)在其他疏水性抗癌藥物〔如紫杉醇,喜樹(shù)堿〕遇到過(guò),并已通過(guò)使用適當(dāng)?shù)妮o料〔44〕或新型納米顆粒〔45,46〕或脂質(zhì)體〔47,48〕的方法解
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