【正文】 ........................... 35 20. 附件清單 ................................................................................................................................ 35 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 4 of 45 1. 目的 本清潔驗證的目的是 為了確認和記錄與產品直接接觸的設備、系統(tǒng)或 公用 設施的標準清洗程序能夠保證活性成分 、 上一批產品可能的殘留物或潛在的微生物污染在預先所定義的可接受范圍內， 以防止出現(xiàn)能夠對下一次生產 產品的安全性和質量帶來不利影響的污染。 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 8 of 45 乳酸司帕沙星工藝流程 乳酸 水 95%乙醇 ① ② 司帕沙星 ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ 結 晶 洗 滌 過 濾 過 濾 干 燥 過 篩 母液 過 濾 成 鹽 混 合 95%乙醇 包 裝 入 庫 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 9 of 45 附字母代表工藝流程中各步驟所涉及的工藝設備，其中： ① ：搪玻璃反應罐（ R1209） ； ② ：搪玻璃結晶罐（ R1402） ； ③ ：離 心機（ S1406A、 S1406B） ； ④ ：熱風循環(huán)烘箱（ D1417A） ； ⑤ ：真空上料機（ X1602）、 快速整粒機 ； ⑥ ：真空上料機（ X1604）、 提升混合機 ； ⑦ ：計量分裝機 。 其中離心機 （ S1406A、 S1406B）濾袋為專一產品專用，故不考慮在清潔驗證范圍內。 ② 取樣點部位：是否為同一設備不同功能部位。 高等級：幾何結構復雜，存在死角，材質易與藥粉粘連且不易清洗，一旦清洗不合格，對下一品種產生交叉污染風險大。 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 11 of 45 設備的清洗結構設計與取樣點描述 結晶罐 （ R1402） 設備 結構 罐體圓柱形，底部和 蓋子為圓盤形，蓋子可提升。罐體有1 夾套，內含 冷熱媒 循環(huán)，材料 Q245R。 設備 設計所采用材料 易 于 清洗擦拭 ， 并 配備了清洗連接管路。應考慮到的取樣位置為與產品接觸面積較大，較難清潔部分。 零部件 易拆卸裝配，使用完畢后送至器具清洗間清洗。應考慮到的取樣位置為與產品接觸面積較大，較難清潔部分。 輔助管件： 清洗軟管。 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 15 of 45 取樣點圖片 中轉料倉： 注意事項 該設備采用純化水清洗，故排除清洗劑的殘留及污染。 整粒機上部連接有一個 30L 緩存料罐，整粒機下部連接有一個 50L 緩存料罐 清洗方面的設計 快速整粒機零部件易拆卸裝配， 與產品直接接觸的材質為 316L， 表面光潔度≤； 緩存料罐材質為 316L 不銹鋼； 其他部分材質為 304 不銹鋼，表面光潔度≤ 。 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 16 of 45 取樣點圖片 設備主體： 緩存料倉： 注意事項 該設備采用純化水清洗，故排除清洗劑的殘留及污染。過濾器材質為 316L 不銹鋼燒結氈。設備所采用材料易于清洗擦拭。 取樣點圖片 設備主體： 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 18 of 45 濾芯： 軟連接： 注意事項 該設備采用純化水清洗，故排 除清洗劑的殘留及污染。夾角。 混合料桶蓋子和桶體采用掛鉤連接 ， 設備所采用材料易于清洗擦拭。 取樣點圖片 混合料桶內壁： 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 20 of 45 混合料桶出料口： 注意事項 該設備采用純化水清洗，故排除清洗劑的殘留及污染。 清洗方面的設計 計量分裝機 與產品直接接觸的部分為料斗、分裝閥，材質為 316L 不銹鋼；氣囊材質為硅膠 ， 設備所采用材料易于清洗擦拭 。 取樣點圖片 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 21 of 45 設備主體： 軟連接： 注意事項 該設備采用純化水清洗，故排除清洗劑的殘留及污染。擦拭過程中要求聚乙烯四氟框范圍內都要擦到 （見下圖） 。 微生物 取樣程序 棉簽法取樣 用棉簽在清洗后的設備表面進行擦拭，用 55cm2 聚四氟乙烯框作為取樣范圍，在擦拭過程中用棉簽蘸少 量 生理鹽水首先橫向擦拭，然后翻轉棉簽再縱向擦拭，注意在擦拭時棉簽一定沿一個方向擦拭，不可來回擦拭。 淋洗法 微生物 取樣在淋洗完成后在設備中加入一定量的工藝用水，沖淋液體積必須小于最小生產批量。 對于設備部件的微生物沖淋樣品，編號按照正常工藝流程，對設備各個取樣點進行編排，編號順序為 RM– PV01（取樣點編號） – 批號 。檢查過程中，可用燈照輔助檢查。計算公式如下： MAR[mg]=LHDP [mg] x BSS [g]/（ MDS[g] x1000） MAR： 最大殘留量 1000：安全因子（ SF）， 取口服給藥的安全系數 SF=1000 LHDP：上一批產品人用最低藥理劑量 （ 100mg） BSS： 下 一批產品批量 （ 285kg） MDS：下批產品劑量 （ 1200mg） 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 26 of 45 10ppm 標準 在其它產品中含其它任何產品的殘留量不得高于 10ppm。 淋洗法 微生物殘留 取樣在淋洗完成后在設備中加入一定量的工藝用水 ，沖淋液體積必須小于最小生產批量。 12. 分析方法 分析方法驗證 確定用于測定殘留或污染物的分析方法的特性和敏感性。 分析方法驗證應該在清洗驗證執(zhí)行前完成 ?；厥章蕦嶒炘诖朔桨高M行前必須完成，應由同一個人至少進行 3 次操作，應大于或等于 50％，三次結果的 RSD應不大于 20%，為確保產 品的安全性，在計算殘留量時應以最低的回收值代入，即算得最大可能殘留量。 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 28 of 45 14. 清洗驗證過程中的注意事項和 責任分工 注意事項 ? 車間崗位人 員 按照相應 SOP 清洗設備， 并由 QA監(jiān)督確認。 ? 化學樣取回后進行測試。 以下列舉幾種變更情況，但實際生產過程中并不局限于這些情況。 在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。 培訓要確保測試人員熟悉本方案，能夠準確地執(zhí)行本方案而不會產生錯誤。 文件確認 目的 檢查確認 與清洗驗證相關的所有 設備的清洗標準操作程序已經得到批準 ，分析方法驗證報告已經批準，與驗證相關的所有分析檢測標準操作程序已經得到批準 。 蘇州東瑞制藥有限公司 文件名稱 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 文件號 版本號 生效日期 STPV12402 00 文件名 113 車間工藝設備清洗驗證 方案 頁碼 Page 31 of 45 分析方法驗證報告已經得到批準，并記錄編號。 在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。 程序 在下表中列出所有測試用儀器儀表和系統(tǒng)的關鍵儀表，并附上校驗證書。 在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。 程序 設備清洗 開始前 ，對清洗的設備 SOP 內容進行確認 ， 確保清洗每一步程序都按照SOP 執(zhí)行。 目視檢查結果確認 目的 確認設備清洗結束后，設備部件表面目視無殘留。 確認報告 填寫 “確認報告 6”。 程序 棉簽法取樣設備為： 搖擺式顆粒機、快速 整粒機、提升混合機以及工器具。 在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差 。 殘留限度計算公式： [最大殘留量（ ug） /總接觸面積（ cm2） ] 最大殘留量： 2850 mg； 棉簽法取樣面積： m2； 總接觸面積： m2。 在偏差報告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。 根據預先確定的設備，用 淋洗 法進行取樣，記錄取樣人及取樣日期； 對樣品進行處理并檢測； 記錄檢測結果并判斷是否符合要求 。每個偏差都要給予一個唯一的編號并記錄在偏